I più frequenti eventi avversi dovuti all’oxaliplatino in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) sono di tipo gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucosite), ematologico (neutropenia, trombocitopenia) e neurologico (neuropatia sensoriale periferica acuta dovuta a dose cumulativa). In genere questi eventi avversi si sono manifestati più frequentemente e in modo più grave con l’oxaliplatino in associazione a 5-FU/AF rispetto a 5-FU/AF da solo. Le frequenze riportate nella tabella seguente derivano sia dagli studi clinici di chemioterapia palliativa o adiuvante rispettivamente in 416 e 1108 pazienti nel gruppo di trattamento oxaliplatino + 5-FU/AF sia dall’esperienza post-marketing. Le frequenze degli effetti indesiderati elencati di seguito vengono definite secondo la seguente convenzione: molto comuni (≥1/10); comuni (da ≥1/100 a <1/10); non comuni (da ≥1/1000 a <1/100); rari (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto rari (<1/10.000); frequenza sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Altri dettagli vengono forniti sotto la tabella.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comuni	Comuni	Non comuni	Rari
Infezioni e infestazioni*	- infezioni	- rinite - infezioni del tratto respiratorio superiore - neutropenia febbrile/sepsi neutropenica
Patologie del sistema emolinfopoietico *	- anemia - neutropenia - trombocitopenia - leucopenia - linfopenia			- anemia emolitica - trombocitopenia immuno-allergica
Disturbi del sistema immunitario *	- allergia/reazioni allergiche +
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	- anoressia - anormalità nella glicemia - ipokaliemia - anormalità nella natriemia	- disidratazione	- acidosi metabolica
Disturbi psichiatrici		- depressione - insonnia	- nervosismo
Patologie del sistema nervoso*	- neuropatia sensoriale periferica - cefalea - disturbi sensoriali - disgeusia	- capogiri - nevrite motoria - meningismo		- disartria
Patologie dell’occhio		- congiuntivite - disturbi della vista		- riduzione transitoria dell’acutezza visiva - difetti del campo visivo - nevrite ottica - perdita transitoria della vista, reversibile all’atto della sospensione della terapia
Patologie dell’orecchio e del labirinto			- ototossicità	- sordità
Patologie vascolari	- epistassi	- emorragie - vampate - trombosi venosa profonda - embolia polmonare - ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	- dispnea - tosse	- singhiozzo		- polmonite interstiziale, a volte fatale - fibrosi polmonare**
Patologie gastrointestinali*	- nausea - diarrea - vomito - stomatite/mucosite - dolori addominali - stipsi	- dispepsia - reflusso gastroesofageo - emorragie gastrointestinali - emorragie rettali	- ileo - occlusione intestinale	- colite, compresa diarrea da Clostridium difficile
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	- disturbi cutanei - alopecia	- esfoliazione della cute (per esempio sindrome mano e piede) - rash eritematoso - rash della pelle - iperidrosi - malattia delle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	- dolori alla schiena	- artralgia - dolori ossei
Patologie renali e urinarie		- ematuria - disuria - frequenza anormale della minzione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	- febbre++ - reazioni nel sito di somministrazione+++ - affaticamento - astenia - dolore
Esami diagnostici	- aumento della fosfatasi alcalina - aumento della bilirubina - aumento dell’LDH - aumento degli enzimi epatici (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT) - aumento del peso corporeo (terapia coadiuvante)	- aumento della creatinina - diminuzione del peso corporeo (tumori metastatici)

* Per ulteriori dettagli vedere il paragrafo seguente. ** Vedere il paragrafo 4.4 + Reazioni allergiche comuni, come eruzione cutanea (in particolare orticaria), congiuntivite, rinite. Reazioni anafilattiche comuni, compresi broncospasmo, sensazioni di dolore al torace, angioedema, ipotensione e shock anafilattico. ++ Molto comunemente febbre, brividi febbrili (tremore), dovuti a un’infezione (con o senza neutropenia febbrile) o a febbre isolata imputabile a meccanismi immunologici. +++ Sono state segnalate reazioni nella sede di somministrazione, compresi dolore locale, rossore, rigonfiamento e trombosi. Uno stravaso potrebbe inoltre provocare dolore locale e infiammazione, che potrebbero manifestarsi in forma grave e causare complicazioni come la necrosi, specialmente quando oxaliplatino viene iniettato attraverso una vena periferica (vedere il paragrafo 4.4). Patologie epatobiliari Molto rari (1/10.000): sindrome sinusoidale ostruttiva del fegato, nota anche come malattia veno-occlusiva del fegato, o manifestazioni patologiche associate a tale disturbo epatico, comprese peliosi epatica, iperplasia rigenerativa nodulare, fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono essere ipertensione portale e/o aumento delle transaminasi. Patologie renali e urinarie Molto rari (1/10.000): necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta. Patologie del sistema emolinfopoietico Tabella 2: incidenza in funzione dei pazienti (%) e del grado

Oxaliplatino e 5-FU/AF 85 mg/m² ogni 2 settimane	Tumore metastatico			Trattamento coadiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Anemia	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febbrile	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Sepsi neutropenica	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Esperienza post-marketing con frequenza sconosciuta Sindrome uremica emolitica Patologie gastrointestinali Tabella 3: incidenza in funzione dei pazienti (%) e del grado

Oxaliplatino e 5-FU/AF 85 mg/m² ogni 2 settimane	Tumore metastatico			Trattamento coadiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Nausea	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vomito	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucosite/stomatite	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Sono indicati la profilassi e/o un trattamento con potenti agenti antiemetici. Diarrea ed emesi in forma grave possono provocare disidratazione, ileo paralitico, occlusione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione della funzionalità renale, specialmente quando l’oxaliplatino è usato in associazione con 5-FU (vedere il paragrafo 4.4) Sistema nervoso La tossicità che limita la somministrazione di oxaliplatino è di tipo neurologico. Si tratta di una neuropatia sensoriale periferica caratterizzata da disestesia e/o parestesia delle estremità accompagnate o meno da crampi, spesso indotte dal freddo. Questi sintomi si verificano in una percentuale fino al 95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che in genere regrediscono tra un ciclo e l’altro, aumenta con il numero dei cicli di trattamento. L’insorgenza di dolore e/o di un disturbo funzionale fornisce indicazioni relative all’aggiustamento della dose o perfino all’interruzione del trattamento, a seconda della durata dei sintomi (vedere il paragrafo 4.4). Questo disturbo funzionale comprende la difficoltà nell’esecuzione di movimenti delicati ed è una possibile conseguenza della compromissione sensoriale. Il rischio di comparsa di sintomi persistenti con una dose cumulativa di 850 mg/m² (10 cicli) è circa il 10% e arriva al 20% con una dose cumulativa di 1020 mg/m² (12 cicli). Nella maggioranza dei casi la sintomatologia neurologica migliora o scompare del tutto con l’interruzione del trattamento. Nella terapia adiuvante del tumore del colon 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento, nell’87% dei pazienti i sintomi erano scomparsi o rimasti in forma lieve. Dopo un periodo di follow up durato fino a 3 anni, circa il 3% dei pazienti presentava parestesie localizzate persistenti di moderata intensità (2,3%) o parestesie in grado di interferire con le attività funzionali (0,5%). Sono state segnalate reazioni neuro-sensoriali acute (vedere il paragrafo 5.3). Queste reazioni iniziano entro poche ore dalla somministrazione e spesso si verificano a causa dell’esposizione al freddo. Si possono manifestare come parestesia transitoria, disestesia e ipoestesia o come sindrome acuta di disestesia faringolaringea. Questa sindrome acuta di disestesia faringolaringea, che si manifesta con un’incidenza stimata dell’1-2%, è caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/impressione di soffocamento, senza evidenze oggettive di distress respiratorio (nessuna cianosi o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (nessuno stridore o sibilo). Sebbene in questi casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, anche senza trattamento i sintomi si sono dimostrati rapidamente reversibili. Il prolungamento dell’infusione aiuta a ridurre l’incidenza di questa sindrome (vedere il paragrafo 4.4). Durante la terapia con oxaliplatino sono stati occasionalmente osservati altri sintomi neurologici, ivi compresi spasmi della mascella, spasmi muscolari, contrazioni muscolari involontarie, mioclono, anomalie della coordinazione e dell’andatura, atassia, disturbi dell’equilibrio, oppressione/pressione/fastidio/dolore alla gola o al torace. A questi sintomi possono esserne associati altri, quali una disfunzione dei nervi cranici, che potrebbero tuttavia presentarsi anche in forma di eventi isolati, come ptosi, diplopia, afonia/disfonia/raucedine (a volte descritta come paralisi delle corde vocali), sensazioni anomale nella lingua o disartria, a volte descritta come afasia, nevralgia del trigemino/dolore al viso/dolore agli occhi, diminuzione dell’acutezza visiva e difetti del campo visivo. In corso di trattamento con oxaliplatino sono stati segnalati anche altri sintomi neurologici, come disartria, perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermitte. Sono stati segnalati casi isolati di nevrite ottica. Esperienza post-marketing con frequenza sconosciuta Convulsioni Reazioni allergiche Tabella 4: incidenza per tipo di pazienti (%) e grado

Oxaliplatino e 5-FU/AF 85 mg/m² ogni 2 settimane	Tumore metastatico			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Reazioni allergiche/ allergia	9,1	1	<1	10,3	2,3	0,6