Orkambi deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della fibrosi cistica. Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza della mutazione F508del deve essere confermata con un metodo di genotipizzazione accurato e validato, in entrambi gli alleli del gene CFTR. Posologia Per le raccomandazioni posologiche standard, vedere Tabella 1. Tabella 1: Dose raccomandata di Orkambi in pazienti di età pari o superiore a 2 anni

Età	Dose di Orkambi	Dose giornaliera totale
da 2 a 5 anni e di peso inferiore a 14 kg	Una bustina di lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg ogni 12 ore	lumacaftor 200 mg/ ivacaftor 250 mg
da 2 a 5 anni e di peso pari o superiore a 14 kg	Una bustina di lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg ogni 12 ore	lumacaftor 300 mg/ ivacaftor 376 mg
6 anni e oltre	Per maggiori dettagli, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto per Orkambi compresse

Orkambi deve essere assunto con alimenti contenenti grassi. Un pasto o uno spuntino contenente grassi deve essere consumato subito prima o subito dopo la somministrazione della dose (vedere paragrafo 5.2). Dimenticanza di una dose Se sono trascorse meno di 6 ore dall’ora della dose dimenticata, la dose prevista di Orkambi deve essere assunta con alimenti contenenti grassi. Se sono trascorse più di 6 ore, si deve avvisare il paziente di attendere fino alla dose successiva prevista. Non si deve prendere una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Uso concomitante di inibitori del CYP3A Non è necessario alcun aggiustamento della dose nel caso in cui si inizi il trattamento con inibitori del CYP3A nei pazienti che stanno assumendo Orkambi. Tuttavia, quando si inizia il trattamento con Orkambi in pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A, la dose deve essere ridotta a una bustina (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg per i pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni e di peso inferiore a 14 kg; lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg per i pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni e di peso pari o superiore a 14 kg), a giorni alterni, per la prima settimana di trattamento, per tenere conto dell’effetto di induzione allo steady-state di lumacaftor. Dopo questo periodo, il trattamento deve continuare alla dose giornaliera raccomandata. Se la somministrazione di Orkambi viene interrotta per più di una settimana e poi ripresa in pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A, la dose di Orkambi deve essere ridotta a una bustina (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg per i pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni e di peso inferiore a 14 kg; lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg per i pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni e di peso pari o superiore a 14 kg), a giorni alterni, per la prima settimana di ripresa del trattamento. Dopo questo periodo, il trattamento deve continuare alla dose giornaliera raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni speciali Anziani La sicurezza e l’efficacia di Orkambi nei pazienti di 65 anni di età e oltre non sono state valutate. Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Si raccomanda cautela nell’uso di Orkambi in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore o pari a 30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A). Per i pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B), si raccomanda una riduzione della dose. Non c’è esperienza sull’uso di Orkambi in pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh Classe C), ma si prevede un’esposizione più elevata rispetto ai pazienti con compromissione epatica moderata. Pertanto, dopo avere valutato i rischi e i benefici del trattamento, Orkambi deve essere usato con cautela a una dose ridotta (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2). Per gli aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica, vedere Tabella 2. Tabella 2: Aggiustamenti della dose raccomandati per i pazienti con compromissione epatica

Compromissione epatica	Aggiustamento della dose	Dose giornaliera totale
Compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A)	Nessun aggiustamento della dose	Per i pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni e di peso < 14 kg
		lumacaftor 200 mg+ ivacaftor 250 mg
		Per i pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni e di peso ≥ 14 kg
		lumacaftor 300 mg + ivacaftor 376 mg
Compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B)	1 bustina ogni mattina e 1 bustina alla sera a giorni alterni.	Per i pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni e di peso < 14 kg
		Giorno 1: lumacaftor 200 mg + ivacaftor 250 mg
		Giorno 2: lumacaftor 100 mg + ivacaftor 125 mg
		Per i pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni e di peso ≥ 14 kg
		Giorno 1: lumacaftor 300 mg + ivacaftor 376 mg
		Giorno 2: lumacaftor 150 mg + ivacaftor 188 mg
Compromissione epatica grave (Child-Pugh Classe C)	1 bustina al giorno o con minore frequenza	Per i pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni e di peso < 14 kg
		lumacaftor 100 mg + ivacaftor 125 mg
		Per i pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni e di peso ≥ 14 kg
		lumacaftor 150 mg + ivacaftor 188 mg

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Orkambi nei bambini al di sotto di 2 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione Per uso orale. Ogni bustina è solo monouso. Tutto il contenuto della bustina di granulato deve essere miscelato con un cucchiaino (5 ml) di alimenti morbidi o liquidi, idonei per l’età dei pazienti, e consumato completamente. Alcuni esempi di alimenti morbiti comprendono purè di frutta, yogurt aromatizzato, latte o succo. Gli alimenti o i liquidi devono essere a temperatura ambiente o inferiore. Una volta miscelato, il prodotto si è dimostrato stabile per un’ora e deve essere perciò ingerito entro questo periodo.