Sommario del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente riportate negli studi controllati con placebo e riportate nel ≥ 5% dei pazienti trattati con Onglyza 5 mg e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo sono le infezioni delle vie respiratorie superiori (7,7%), le infezioni al tratto urinario (6,8%) e cefalea (6,5%). Sono stati condotti sei studi clinici di sicurezza ed efficacia in doppio cieco, controllati su 4.148 pazienti randomizzati con diabete di tipo 2, inclusi 3.021 pazienti trattati con Onglyza, per valutare gli effetti di saxagliptin sul controllo della glicemia. In studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco (pre e post-marketing) sono stati trattati con Onglyza oltre 17.000 pazienti con diabete di tipo 2. In un’analisi combinata, 1.681 pazienti con diabete di tipo 2 di cui 882 trattati con Onglyza 5mg, sono stati randomizzati in cinque studi clinici per valutare l’efficacia e la sicurezza in doppio cieco, controllati verso placebo. Questi studi sono stati condotti per valutare l’effetto di saxagliptin sul controllo della glicemia e l’incidenza complessiva degli eventi avversi nei pazienti trattati con saxagliptin 5 mg è risultata simile al placebo. L’interruzione della terapia a causa di eventi avversi è stata più alta in pazienti trattati con saxagliptin 5 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo (3,3% rispetto a 1,8%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nel ≥5% dei pazienti trattati con saxagliptin 5 mg e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo o che sono state riportate nel ≥2% dei pazienti trattati con saxagliptin 5 mg e ≥1% più frequentemente rispetto al placebo ottenute dall’analisi combinata di cinque studi sul controllo della glicemia, più un ulteriore studio controllato verso principio attivo dell’associazione iniziale con metformina sono riportate nella Tabella 1. Le reazioni avverse sono elencate secondo classificazione per organi e sistemi e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1 Frequenza di reazioni avverse secondo la classificazione per organi e sistemi, identificate dagli studi clinici e dall’esperienza post marketing

Classificazione per organi e sistemi Reazioni avverse	Frequenza di reazioni avverse dal regime di trattamento
	Saxagliptin monoterapia	Saxagliptin con metformina¹	Saxagliptin con una sulfanilurea (glibenclamide)	Saxagliptin con un tiazolidine-dione	Saxagliptin in add-on con metformina e sulfonilurea
Infezioni ed infestazioni
Infezioni delle vie respiratorie superiori	Comune	Comune	Comune	Comune
Infezione del tratto urinario	Comune	Comune	Comune	Comune
Gastroenterite	Comune	Comune	Comune	Comune
Sinusite	Comune	Comune	Comune	Comune
Nasofaringite		Comune²
Disturbi del sistema immunitario
Reazioni di ipersensibilità†‡	Non comune	Non comune	Non comune	Non comune
Reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico †‡	Raro	Raro	Raro	Raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipoglicemia			Molto comune³
Dislipidemia			Non comune
Ipertrigliceridemia			Non comune
Patologie del sistema nervoso
Capogiri	Comune				Comune
Cefalea	Comune	Comune	Comune	Comune
Patologie gastrointestinali
Dolore addominale†	Comune	Comune	Comune	Comune
Diarrea4	Comune	Comune	Comune	Comune
Dispepsia		Comune
Flatulenza					Comune
Gastrite		Comune
Nausea†	Comune	Comune	Comune	Comune
Vomito	Comune	Comune	Comune	Comune
Pancreatite†	Non comune	Non comune	Non comune	Non comune
Stipsi	Non Nota	Non Nota	Non Nota	Non Nota	Non Nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash†	Comune	Comune	Comune
Dermatite †	Non comune	Non comune	Non comune	Non comune
Prurito†	Non comune	Non comune	Non comune	Non comune
Orticaria†	Non comune	Non comune	Non comune	Non comune
Angioedema †‡	Raro	Raro	Raro	Raro
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Artralgia*		Non comune
Mialgia5		Comune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Disfunzione erettile		Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Stanchezza	Comune		Non comune		Comune
Edema periferico				Comune

¹Inclusa saxagliptin in terapia di associazione con metformina e di associazione iniziale con metformina. ²Solamente nella terapia di associazione iniziale. ³Non ci sono differenze statisticamente significative rispetto al placebo. L’incidenza di ipoglicemia confermata è stata non comune per Onglyza 5 mg (0,8%) e placebo (0,7%). ⁴L’incidenza di diarrea è stata del 4,1% (36/882) nel gruppo saxagliptin 5 mg e del 6,1% (49/799) nel gruppo placebo. ⁵In terapia di associazione iniziale con metformina: mialgia è stata riportata come non comune. ^†Reazioni avverse identificate durante la sorveglianza post-marketing. ^‡Vedere paragrafi 4.3 e 4.4. *Riportata anche durante la sorveglianza postmarketing (vedere paragrafo 4.4) Risultati dello studio SAVOR Lo studio SAVOR ha coinvolto 8.240 pazienti trattati con Onglyza 5mg o 2,5 mg una volta al giorno e 8.173 pazienti trattati con placebo. L’incidenza complessiva delle reazioni avverse nei pazienti trattati con Onglyza in questo studio è risultata simile al placebo (72,5% vs. 72,2%, rispettivamente). L’incidenza della pancreatite accertata è stata pari allo 0,3% sia nei pazienti trattati con Onglyza sia nei pazienti trattati con placebo nella popolazione intent-to-treat. L’incidenza delle reazioni di ipersensibilità è stata pari all’1,1% sia nei pazienti trattati con Onglyza sia nei pazienti trattati con placebo. L’incidenza complessiva delle segnalazioni di ipoglicemia (registrata nei diari giornalieri dei pazienti) è stata pari al 17,1% nei soggetti trattati con Onglyza e al 14,8% tra i pazienti trattati con placebo. La percentuale di soggetti che durante il trattamento, hanno riportato eventi di ipoglicemia maggiore (definita come un evento che ha richiesto assistenza da parte di un’altra persona) è stata più alta nel gruppo saxagliptin che nel gruppo placebo (2,1% e 1,6%, rispettivamente). L’aumentato rischio di ipoglicemia e di ipoglicemia maggiore osservato nel gruppo trattato con saxagliptin si è verificato soprattutto nei pazienti trattati con SU al basale e non in soggetti trattati al basale con insulina o metformina in monoterapia. L’aumentato rischio di ipoglicemia e di ipoglicemia maggiore è stato osservato soprattutto nei soggetti con A1C al basale <7%. La riduzione della conta dei linfociti è stata riportata nello 0,5% dei pazienti trattati con Onglyza e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo. L’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, si è verificata più frequentemente nel gruppo trattato con saxagliptin (3,5%) rispetto al placebo (2,8%), con significatività statistica nominale a favore del placebo [HR=1,27; (IC al 95% 1,07;1,51); P=0,007]. Vedere anche paragrafo 5.1. Descrizione di reazioni avverse selezionate Ipoglicemia Le reazioni avverse di ipoglicemia sono basate su tutte le segnalazioni di ipoglicemia; non è stata richiesta una simultanea misurazione del glucosio. Quando utilizzato come terapia di associazione aggiuntiva con metformina più sulfanilurea, l’incidenza complessiva di ipoglicemia riportata è stata del 10,1% per Onglyza 5 mg e 6,3% per il placebo. Quando utilizzato in associazione con insulina (con o senza metformina), l’incidenza totale dell’ipoglicemia riportata è stata del 18,4% per Onglyza 5 mg e 19,9% per il placebo. Esami diagnostici Negli studi clinici, l’incidenza di eventi avversi di diagnostica era simile in pazienti trattati con saxagliptin 5 mg confrontata con pazienti trattati con placebo. È stata osservata una lieve riduzione nella conta totale dei linfociti. Da una conta basale media totale di linfociti pari a circa 2.200 cellule/mcl, è stata osservata, tramite un’analisi combinata vs placebo, una diminuzione media di approssimativamente 100 cellule/mcl in comparazione al placebo. La media della conta linfocitaria totale rimaneva stabile con una dose giornaliera protratta fino a 102 settimane. La diminuzione della conta linfocitaria non era associata a reazioni avverse clinicamente rilevanti. Non è nota la rilevanza clinica di questa diminuzione nella conta linfocitaria relativa al placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.