Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequentemente riportate che si verificano in ≥ 2% dei pazienti trattati con Olumiant in monoterapia o in associazione con DMARD sintetici convenzionali sono state l’aumento del colesterolo LDL (33,6%), le infezioni del tratto respiratorio superiore (14,7%) e la nausea (2,8%). Le infezioni riportate durante il trattamento con Olumiant comprendono l’Herpes zoster. Tabella delle reazioni avverse Un totale di 3.464 pazienti sono stati trattati con Olumiant negli studi clinici sull’artrite reumatoide, che rappresenta un’esposizione pari a 4.214 pazienti/anno. Di questi, 2.166 pazienti con artrite reumatoide sono stati trattati con Olumiant per almeno un anno. Per valutare la sicurezza di Olumiant rispetto al placebo fino a 16 settimane dall’inizio del trattamento, sono stati integrati sei studi clinici controllati verso placebo (997 pazienti trattati con 4 mg una volta al giorno e 1.070 pazienti trattati con placebo). Tabella 2. Reazioni avverse Frequenza stimata: molto comune ≥ 1/10), comune ≥ 1/100, < 1/10), non comune ≥ 1/1.000, < 1/100).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune
Infezioni ed infestazioni	Infezioni delle vie respiratorie superioria	Herpes zoster, Herpes simplexb, Gastroenterite, Infezioni dell’apparato urinario, Infezione polmonare
Patologie del sistema emolinfopoietico		Piastrinosi >600 x 109 cellule/Lc	Neutropenia <1 x 109 cellule/Lc
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipercolesterolemiac		Ipertrigliceridemiac
Patologie gastrointestinali		Nausea
Patologie epatobiliari		ALT aumentata ≥3 x ULNc	AST aumentata ≥3 x ULNc
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea	Acne
Disturbi del sistema immunitario			Gonfiore del volto, Orticaria
Patologie respiratorie, toraciche, mediastiniche			Embolia Polmonare
Patologie Vascolari			Trombosi Venosa Profonda
Esami diagnostici			Peso aumentato, Creatinfosfochinasi aumentata >5 x ULNc

^a Termine combinato (sinusite acuta, epiglottite, laringite, nasofaringite, dolore orofaringeo, faringite, faringotonsillite, rinite, sinusite, tonsillite, tracheite, infezione delle vie respiratorie superiori). ^b Termine combinato (eczema erpetico, herpes simplex, herpes simplex oftalmico, herpes orale). ^c Include cambiamenti rilevati durante il monitoraggio di laboratorio (vedere testo in basso). Descrizione di reazioni avverse selezionate Nausea Nei pazienti mai trattati, durante 52 settimane, la frequenza della nausea è stata superiore nella terapia di associazione metotrexato e Olumiant (9,3%) rispetto al solo metotrexato (6,2%) o al solo Olumiant (4,4%). La nausea è stata più frequente durante le prime 2 settimane di trattamento. Infezioni Negli studi clinici controllati, fino a 16 settimane, il tasso di incidenza di tutte le infezioni (tasso di pazienti con ≥ 1 evento per 100 pazienti/anno di esposizione) è stato 101 con Olumiant rispetto a 83 nel gruppo placebo. La maggior parte delle infezioni è stata di gravità da lieve a moderata. Negli studi fino a 16 settimane che comprendevano entrambe le dosi, le infezioni sono state riportate nel 31,9%, 28,8% e 24,1% dei pazienti, rispettivamente nei gruppi a 4 mg, 2 mg e placebo. Le percentuali di ADR correlate ad infezioni riportate per Olumiant rispetto al placebo sono state: infezioni del tratto respiratorio superiore (14,7% vs. 11,7%), infezioni del tratto urinario (3,4% vs. 2,7%), gastroenteriti (1,6% vs. 0,8%), herpes simplex (1,8% vs. 0,7%) e herpes zoster (1,4% vs. 0,4%). Nei pazienti mai trattati, fino a 52 settimane, la frequenza delle infezioni del tratto respiratorio superiore è stata maggiore per la terapia di associazione metotrexato e Olumiant (26,0%) rispetto a metotrexato da solo (22,9%) o Olumiant da solo (22,0%). La percentuale di infezioni gravi con Olumiant (1,1%) è stata simile al placebo (1,2%). Per Olumiant, le infezioni gravi più comuni sono state herpes zoster e cellulite. La percentuale di infezioni gravi è rimasta stabile durante l’esposizione a lungo termine. Il tasso di incidenza globale di infezioni gravi nel programma di studi clinici è stato di 3,2 per 100 pazienti/anno. Aumento delle transaminasi epatiche Negli studi controllati, fino a 16 settimane, sono stati osservati aumenti di alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≥ 3 volte il limite superiore del valore normale (ULN) in 1,4% e 0,8% dei pazienti trattati con Olumiant in confronto, rispettivamente, a 1,0% e 0,8% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei casi di aumento delle transaminasi epatiche è stata asintomatica e transitoria. Nei pazienti mai trattati, l’associazione di Olumiant con medicinali potenzialmente epatotossici, come metotrexato, ha determinato una maggiore frequenza di questi aumenti. Fino a 52 settimane, la frequenza degli aumenti di ALT e AST ≥ 3 volte ULN è stata maggiore per la terapia di associazione metotrexato e Olumiant (7,5% e 3,8%) rispetto a metotrexato da solo (2,9% e 0,5%) o Olumiant da solo (1,9% e 1,3%). Il grado e l’incidenza dell’aumento di ALT/AST sono rimasti stabili nel tempo, incluso lo studio di estensione a lungo termine. Aumenti dei lipidi Il trattamento con baricitinib è stato associato con aumenti dose-dipendenti dei parametri lipidici, compresi il colesterolo totale, i trigliceridi, il colesterolo LDL e il colesterolo HDL. Non c’è stata variazione del rapporto LDL/HDL. Gli aumenti sono stati osservati a 12 settimane e in seguito sono rimasti stabili ad un valore superiore al basale, incluso lo studio di estensione a lungo termine. Negli studi controllati, fino a 16 settimane, sono state osservate le seguenti percentuali per Olumiant vs. placebo: • Aumento del colesterolo totale ≥ 5,17 mmol/L: 49,1% vs. 15,8%, rispettivamente • Aumento del colesterolo LDL ≥ 3,36 mmol/L: 33,6% vs. 10,3%, rispettivamente • Aumento del colesterolo HDL ≥ 1,55 mmol/L: 42,7% vs. 13,8%, rispettivamente • Aumento dei trigliceridi ≥ 5,65 mmol/L: 0,4% vs. 0,5%, rispettivamente Negli studi nei quali sono state incluse entrambe le dosi, è stata osservata una correlazione con la dose per l’aumento del colesterolo totale ≥ 5,17 mmol/L riportata nel 48,8%, 34,7% e 17,8% dei pazienti fino a 16 settimane, rispettivamente, nei gruppi trattati con 4 mg, 2 mg e con placebo. Gli aumenti del colesterolo LDL si riducono ai livelli pre-trattamento in risposta alla terapia con statine. Creatinfosfochinasi (CPK) Negli studi controllati, fino a 16 settimane, gli aumenti dei valori di CPK sono stati comuni. Aumenti significativi (> 5 x ULN) si sono verificati nello 0,8% dei pazienti trattati con Olumiant e nello 0,3% dei pazienti trattati con placebo. Una correlazione con la dose è stata osservata negli aumenti dei valori di CPK ≥ 5 volte ULN, riportati nell’1,5%, 0,8% e 0,6% dei pazienti a 16 settimane, rispettivamente, nei gruppi trattati con 4 mg, 2 mg e con placebo. La maggior parte dei casi è stata transitoria e non ha richiesto la sospensione del trattamento. Negli studi clinici, non ci sono stati casi confermati di rabdomiolisi. Gli aumenti dei valori di CPK sono stati osservati a 4 settimane e da allora in poi sono rimasti stabili ad un valore superiore a quello basale, anche durante lo studio di estensione a lungo termine. Neutropenia Negli studi controllati, fino a 16 settimane, diminuzioni della conta dei neutrofili sotto 1 x 10⁹ cellule/L si sono verificate nello 0,3% dei pazienti trattati con Olumiant rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo. Non c’è stata una chiara correlazione fra le diminuzioni della conta dei neutrofili e il verificarsi di infezioni gravi. Tuttavia, negli studi clinici, il trattamento è stato interrotto in risposta ad una ANC < 1 x 10⁹ cellule/L. Il grado e l’incidenza delle diminuzioni della conta dei neutrofili sono rimasti stabili nel tempo ad un valore inferiore a quello basale, anche durante lo studio di estensione a lungo termine. Trombocitosi Negli studi controllati, fino a 16 settimane, aumenti della conta piastrinica superiori a 600 x 10⁹ cellule/L si sono verificati nel 2,0% dei pazienti trattati con Olumiant 4 mg e nell’1,1% dei pazienti trattati con placebo. Non è stata osservata un’associazione fra aumenti della conta piastrinica ed eventi avversi di natura trombotica. Il grado e l’incidenza di aumenti della conta piastrinica sono rimasti stabili nel tempo ad un valore superiore a quello basale, anche durante lo studio di estensione a lungo termine. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.