MAVIRET 84CPR RIV 100MG+40MG -Interazioni
Potenziale capacità di Maviret di influire su altri medicinali Glecaprevir e pibrentasvir sono inibitori della P-glicoproteina (P-gp), della proteina di resistenza del cancro al seno (breast cancer resistance protein, BCRP) e del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1/3. La co-somministrazione con Maviret può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali che sono substrati di P-gp (ad es. dabigatran etexilato, digossina), BCRP (ad es. rosuvastatina) o OATP1B1//3 (ad es. atorvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina). Vedere la Tabella 3 per le raccomandazioni specifiche sulle interazioni con i substrati sensibili di P-gp, BCRP e OATP1B1/3. Per gli altri substrati di P-gp, BCRP o OATP1B1/3 può essere necessario un aggiustamento della dose. Glecaprevir e pibrentasvir sono deboli inibitori in vivo del citocromo P450 (CYP) 3A e uridina glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1. Non sono stati osservati aumenti clinicamente significativi dell’esposizione dei substrati sensibili del CYP3A (midazolam, felodipina) o di UGT1A1 (raltegravir) quando somministrati con Maviret. Sia glecaprevir sia pibrentasvir inibiscono in vitro la pompa di esportazione dei sali biliari (bile salt export pump, BSEP). Non è attesa un’inibizione significativa di CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K. Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K Poiché la funzionalità epatica può cambiare durante il trattamento con Maviret, si raccomanda un attento monitoraggio dei valori di Rapporto internazionale normalizzato (International Normalized Ratio, INR). Potenziale capacità di altri medicinali di influire su Maviret Uso con forti induttori di P-gp/CYP3A I medicinali che sono forti induttori di P-gp e del CYP3A (ad es. rifampicina, carbamazepina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), fenobarbitale, fenitoina e primidone) possono diminuire significativamente le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir o pibrentasvir e possono determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di Maviret o perdita di risposta virologica. La co-somministrazione di tali medicinali con Maviret è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di Maviret con medicinali che sono moderati induttori di P-gp/CYP3A (ad es. oxcarbazepina, eslicarbazepina, lumacaftor, crizotinib) può diminuire le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir. La co-somministrazione di induttori moderati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Glecaprevir e pibrentasvir sono substrati dei trasportatori di efflusso P-gp e/o BCRP. Glecaprevir è anche un substrato dei trasportatori della captazione epatica OATP1B1/ 3. La co-somministrazione di Maviret con medicinali che inibiscono P-gp e BCRP (ad es. ciclosporina, cobicistat, dronedarone, itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir) può rallentare l’eliminazione di glecaprevir e pibrentasvir, aumentando quindi l’esposizione plasmatica degli antivirali. I medicinali che inibiscono OATP1B1/ 3 (ad es. elvitegravir, ciclosporina, darunavir, lopinavir) aumentano le concentrazioni sistemiche di glecaprevir. Interazioni farmacologiche note e altre potenziali interazioni La Tabella 3 riporta il rapporto medio dei minimi quadrati (intervallo di confidenza 90%) dell’effetto sulla concentrazione di Maviret e di alcuni medicinali concomitanti comuni. La direzione della freccia indica la direzione del cambiamento delle esposizioni (Cmax, AUC e Cmin) in glecaprevir, pibrentasvir, e del medicinale co-somministrato (↑ = aumento (più del 25%), ↓ = riduzione (più del 20%), ↔ = nessuna modifica (pari o inferiore alla riduzione del 20% o all’aumento del 25%)). Non si tratta di un elenco esaustivo. Tabella 3: Interazioni tra Maviret e altri medicinali
| Medicinale in base alle aree terapeutiche/ possibile meccanismo di interazione | Effetto sui livelli del medicinale | Cmax | AUC | Cmin | Commenti clinici |
| ANTAGONISTI DEL RECETTORE DELL’ANGIOTENSINA-II | |||||
| Losartan 50 mg dose singola | ↑ losartan | 2,51 (2,00; 3,15) | 1,56 (1,28; 1,89) | -- | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| ↑ losartan acido carbossilico | 2,18 (1,88; 2,53) | ↔ | -- | ||
| Valsartan 80 mg dose singola (Inibizione di OATP1B1/3) | ↑ valsartan | 1,36 (1,17; 1,58) | 1,31 (1,16; 1,49) | -- | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| ANTIARITMICI | |||||
| Digossina 0,5 mg dose singola (Inibizione di P-gp) | ↑ digoxin | 1,72 (1,45; 2,04) | 1,48 (1,40; 1,57) | -- | Si raccomanda cautela e monitoraggio della concentrazione terapeutica della digossina. |
| ANTICOAGULANTI | |||||
| Dabigatran etexilato 150 mg dose singola (Inibizione di P-gp) | ↑ dabigatran | 2,05 (1,72; 2,44) | 2,38 (2,11; 2,70) | -- | La co- somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| ANTICONVULSIVANTI | |||||
| Carbamazepina 200 mg due volte al giorno (Induzione di P-gp/CYP3A) | ↓ glecaprevir | 0,33 (0,27; 0,41) | 0,34 (0,28; 0,40) | -- | La co-somministrazione può determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di Maviret ed è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| ↓ pibrentasvir | 0,50 (0,42; 0,59) | 0,49 (0,43; 0,55) | -- | ||
| Fenitoina, fenobarbitale, primidone | Non studiato. | ||||
| Atteso: ↓ glecaprevir e ↓ pibrentasvir | |||||
| ANTIMICOBATTERICI | |||||
| Rifampicina 600 mg dose singola (Inibizione di OATP1B1/3) | ↑ glecaprevir | 6,52 (5,06; 8,41) | 8,55 (7,01; 10,4) | -- | La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | ||
| Rifampicina 600 mg una volta al giornoa (Induzione di P-gp/BCRP/CYP3A) | ↓ glecaprevir | 0,14 (0,11; 0,19) | 0,12 (0,09; 0,15) | -- | |
| ↓ pibrentasvir | 0,17 (0,14; 0,20) | 0,13 (0,11; 0,15) | -- | ||
| PRODOTTI CONTENENTI ETINILESTRADIOLO | |||||
| Etinilestradiolo (EE)/Norgestimato 35 mcg/250 mcg una volta al giorno | ↑ EE | 1,31 (1,24; 1,38) | 1,28 (1,23; 1,32) | 1,38 (1,25; 1,52) | La co-somministrazione di Maviret con prodotti contenenti etinilestradiolo è controindicata a causadel rischio di aumento di ALT (vedere sezione 4.3). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose con levonorgestrel, noretindrone o norgestimato come contraccettivi progestinici. |
| ↑ norelgestromina | ↔ | 1,44 (1,34; 1,54) | 1,45 (1,33; 1,58) | ||
| ↑ norgestrel | 1,54 (1,34; 1,76) | 1,63 (1,50; 1,76) | 1,75 (1,62; 1,89) | ||
| EE/Levonorgestrel 20 mcg/100 mcg una volta al giorno | ↑ EE | 1,30 (1,18; 1,44) | 1,40 (1,33; 1,48) | 1,56 (1,41; 1,72) | |
| ↑ norgestrel | 1,37 (1,23; 1,52) | 1,68 (1,57; 1,80) | 1,77 (1,58; 1,98) | ||
| PRODOTTI ERBORISTICI | |||||
| Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (Induzione di P-gp/CYP3A) | Non studiato. Atteso: ↓ glecaprevir e ↓ pibrentasvir | La co-somministrazione può determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di Maviret ed è controindicata (vedere paragrafo 4.3). | |||
| AGENTI ANTIVIRALI PER L’HIV | |||||
| Atazanavir + ritonavir 300/100 mg una volta al giornob | ↑ glecaprevir | ≥4,06 (3,15; 5,23) | ≥6,53 (5,24; 8,14) | ≥14,3 (9,85; 20,7) | La co-somministrazione con atazanavir è controindicata a causa del rischio di aumento di ALT (vedere sezione 4.3). |
| ↑ pibrentasvir | ≥1,29 (1,15; 1,45) | ≥1,64 (1,48; 1,82) | ≥2,29 (1,95; 2,68) | ||
| Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno | ↑ glecaprevir | 3,09 (2,26; 4,20) | 4,97 (3,62; 6,84) | 8,24 (4,40; 15,4) | La co-somministrazione con darunavir non è raccomandata. |
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | 1,66 (1,25; 2,21) | ||
| Efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato 600/200/300 mg una volta al giorno | ↑ tenofovir | ↔ | 1,29 (1,23; 1,35) | 1,38 (1,31; 1,46) | La co-somministrazione con efavirenz può determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di Maviret e non è raccomandata. Non sono previste interazioni clinicamente significative con tenofovir disoproxil fumarato. |
| L’effetto di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato su glecaprevir e pibrentasvir non è stato direttamente quantificato in questo studio, ma le esposizioni di glecaprevir e pibrentasvir erano significativamente inferiori rispetto ai controlli storici | |||||
| Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabina/ tenofovir alafenamide (inibizione di P-gp, BCRPP e OATP da parte di cobicistat, inibizione di OATP da parte di elvitegravir) | ↔ tenofovir | ↔ | ↔ | ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| ↑ glecaprevir | 2,50 (2,08; 3,00) | 3,05 (2,55; 3,64) | 4,58 (3,15; 6,65) | ||
| ↑ pibrentasvir | ↔ | 1,57 (1,39; 1,76) | 1,89 (1,63; 2,19) | ||
| Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno | ↑ glecaprevir | 2,55 (1,84; 3,52) | 4,38 (3,02; 6,36) | 18,6 (10,4; 33,5) | La co-somministrazione non è raccomandata. |
| ↑ pibrentasvir | 1,40 (1,17; 1,67) | 2,46 (2,07; 2,92) | 5,24 (4,18; 6,58) | ||
| Raltegravir 400 mg due volte al giorno (Inibizione di UGT1A1) | ↑ raltegravir | 1,34 (0,89; 1,98) | 1,47 (1,15; 1,87) | 2,64 (1,42; 4,91) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| AGENTI ANTIVIRALI PER L’HCV | |||||
| Sofosbuvir 400 mg dose singola (Inibizione di P-gp/BCRP) | ↑ sofosbuvir | 1,66 (1,23; 2,22) | 2,25 (1,86; 2,72) | -- | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| ↑ GS-331007 | ↔ | ↔ | 1,85 (1,67; 2,04) | ||
| ↔ glecaprevir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| INIBITORI DELLA HMG-COA REDUTTASI | |||||
| Atorvastatina 10 mg una volta al giorno (Inibizione di OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A) | ↑ atorvastatina | 22,0 (16,4; 29,5) | 8,28 (6,06; 11,3) | -- | La co-somministrazione con atorvastatina e simvastatina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Simvastatina 5 mg una volta al giorno (Inibizione di OATP1B1/3, P-gp, BCRP) | ↑ simvastatina | 1,99 (1,60; 2,48) | 2,32 (1,93; 2,79) | -- | |
| ↑ simvastatina acida | 10,7 (7,88; 14,6) | 4,48 (3,11; 6,46) | -- | ||
| Lovastatina 10 mg una volta al giorno (Inibizione di OATP1B1/3, P-gp, BCRP) | ↑ lovastatina | ↔ | 1,70 (1,40; 2,06) | -- | La co-somministrazione non è raccomandata. Se utilizzata, la lovastatina non deve superare la dose di 20 mg al giorno e i pazienti devono essere monitorati. |
| ↑ lovastatina acida | 5,73 (4,65; 7,07) | 4,10 (3,45; 4,87) | -- | ||
| Pravastatina 10 mg una volta al giorno (Inibizione di OATP1B1/3) | ↑ pravastatina | 2,23 (1,87; 2,65) | 2,30 (1,91; 2,76) | -- | Si raccomanda cautela. La dose di pravastatina non deve superare i 20 mg al giorno, mentre la dose di rosuvastatina non deve superare i 5 mg al giorno. |
| Rosuvastatina 5 mg una volta al giorno (Inibizione di OATP1B1/3, BCRP) | ↑ rosuvastatina | 5,62 (4,80; 6,59) | 2,15 (1,88; 2,46) | -- | |
| Fluvastatina, Pitavastatina | Non studiato. | Interazioni con fluvastatina e pitavastatina sono possibili, si raccomanda cautela durante la combinazione. Si raccomanda una dose bassa di statina all’inizio del trattamento con DAA. | |||
| Atteso: ↑ fluvastatina e ↑ pitavastatina | |||||
| IMMUNOSOPPRESSORI | |||||
| Ciclosporina 100 mg dose singola | ↑ glecaprevirc | 1,30 (0,95; 1,78) | 1,37 (1,13; 1,66) | 1,34 (1,12; 1,60) | Maviret non è raccomandato in pazienti che richiedono dosi stabili di ciclosporina >100 mg al giorno. Se la combinazione è inevitabile, l’uso può essere considerato se il beneficio è superiore al rischio, con un attento monitoraggio clinico. |
| ↑ pibrentasvir | ↔ | ↔ | 1,26 (1,15; 1,37) | ||
| Ciclosporina 400 mg dose singola | ↑ glecaprevir | 4,51 (3,63; 6,05) | 5,08 (4,11; 6,29) | -- | |
| ↑ pibrentasvir | ↔ | 1,93 (1,78; 2,09) | -- | ||
| Tacrolimus 1 mg dose singola (Inibizione di CYP3A4 e P-gp) | ↑ tacrolimus | 1,50 (1,24; 1,82) | 1,45 (1,24; 1,70) | -- | La combinazione di Maviret e tacrolimus deve essere utilizzata con cautela. È previsto un aumento dell’esposizione a tacrolimus. Si raccomandano, pertanto, il monitoraggio terapeutico di tacrolimus e gli opportuni aggiustamenti della dose di tacrolimus. |
| ↔ glecaprevir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA | |||||
| Omeprazolo 20 mg una volta al giorno (Aumento del valore del pH gastrico) | ↓ glecaprevir | 0,78 (0,60; 1,00) | 0,71 (0,58; 0,86) | -- | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | ||
| Omeprazolo 40 mg una volta al giorno (1 ora prima di fare colazione) | ↓ glecaprevir | 0,36 (0,21; 0,59) | 0,49 (0,35; 0,68) | -- | |
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | ||
| Omeprazolo 40 mg una volta al giorno (la sera lontano dai pasti) | ↓ glecaprevir | 0,54 (0,44; 0,65) | 0,51 (0,45; 0,59) | -- | |
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | ||
| ANTAGONISTI DELLA VITAMINA K | |||||
| Antagonisti della vitamina K | Non studiato. | Si raccomanda un attento monitoraggio di INR con tutti gli antagonisti della vitamina K. Ciò è dovuto ad alterazioni della funzionalità epatica durante il trattamento con Maviret. | |||
