Riassunto del profilo di sicurezza Lynparza, in monoterapia, è stato associato a reazioni avverse, solitamente di entità da lieve a moderata (grado 1 o 2 CTCAE), che non hanno richiesto in genere alcuna interruzione del trattamento. Le reazioni avverse osservate più frequentemente negli studi clinici in pazienti in monoterapia con Lynparza (≥10%), sono state nausea, vomito, diarrea, dispepsia, stanchezza, cefalea, disgeusia, appetito ridotto, capogiro, dolore addominale alto, tosse, dispnea, anemia, neutropenia, trombocitopenia e leucopenia. Le reazioni avverse di Grado ≥ 3 che si sono verificate nel > 2% dei pazienti sono state anemia (16%), neutropenia (6%), stanchezza/astenia (6%), leucopenia (3%), trombocitopenia (2%) e vomito (2%). Le reazioni avverse che più frequentemente hanno comportato interruzioni e/o riduzioni della dose sono state anemia (13,9%), vomito (7,1%), nausea (6,6%), stanchezza/astenia (6,1%) e neutropenia (5,8%). Le reazioni avverse che più frequentemente hanno comportato l’interruzione permanente del trattamento sono state anemia (1,3%), nausea (0,8%) e trombocitopenia (0,5%). Tabella delle reazioni avverse Il profilo di sicurezza è basato su dati aggregati ottenuti da studi clinici su 1.826 pazienti con tumori solidi, trattati con Lynparza, in monoterapia, alla dose raccomandata. Sono state identificate le seguenti reazioni avverse negli studi clinici condotti in pazienti in monoterapia con Lynparza in cui è nota l’esposizione dei pazienti. Le reazioni avverse sono elencate nella Tabella 1 in base alla Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) secondo MedDRA e in base al livello di termine preferito (PT) secondo MedDRA. All’interno di ogni SOC, i termini preferiti sono riportati in ordine decrescente di frequenza e di gravità. Le frequenze di insorgenza delle reazioni avverse sono definite nel modo seguente: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1 Tabella con elenco delle reazioni avverse

	Reazioni Avverse
Classificazione per Sistemi e Organi secondo MedDRA	Frequenza di tutti i gradi CTCAE	Frequenza di grado 3 o superiore CTCAE
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Molto comune
	Anemiaa, Neutropeniaa, Trombocitopeniaa, Leucopeniaa	Anemiaa
	Comune	Comune
	Linfopeniaa	Neutropeniaa, Trombocitopeniaa, Leucopeniaa
		Non comune
		Linfopeniaa
Disturbi del sistema immunitario	Comune	-
	Eruzione cutaneaa
	Non comune
	Ipersensibilitàa, Dermatitea
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Non comune
	Appetito ridotto	Appetito ridotto
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Non comune
	Capogiro, Cefalea, Disgeusia	Capogiro, Cefalea
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Comune
	Tossea, Dispneaa	Dispneaa
		Non comune
		Tossea
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Comune
	Vomito, Diarrea, Nausea, Dispepsia, Dolore addominale alto	Vomito, Diarrea, Nausea
	Comune	Non comune
	Stomatitea	Stomatitea, Dolore addominale alto
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Comune
	Stanchezza (inclusa astenia)	Stanchezza (inclusa astenia)
Esami diagnostici	Comune	Non comune
	Creatinina ematica aumentata	Creatinina ematica aumentata
	Non comune
	Aumento del volume corpuscolare mediob

^a Anemia include i termini preferiti (PTs) di anemia, anemia macrocitica, eritropenia, ematocrito diminuito, emoglobina diminuita, anemia normocromica, anemia normocromica normocitica, anemia normocitica e conta eritrocitaria diminuita; Neutropenia include i termini preferiti (PTs) di agranulocitosi, neutropenia febbrile, conta granulocitaria diminuita, granulocitopenia, neutropenia idiopatica, neutropenia, infezione neutropenica, sepsi neutropenica e conta dei neutrofili diminuita; Trombocitopenia include i termini preferiti (PTs) di conta delle piastrine diminuita, produzione di piastrine diminuita, diminuzione del piastrinocrito e trombocitopenia; Leucopenia include i termini preferiti (PTs) di leucopenia e conta dei leucociti diminuita; Linfopenia include i termini preferiti (PTs) di conta dei linfociti B diminuita, conta linfocitaria diminuita, linfopenia e conta dei linfociti T diminuita; Tosse include i termini preferiti (PTs) di tosse e tosse produttiva; Eruzione cutanea include i termini preferiti (PTs) di eruzione esfoliativa, eritema generalizzato, eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare ed eruzione cutanea pruriginosa; Ipersensibilità include i termini preferiti (PTs) di ipersensibilità ai farmaci e ipersensibilità; Dermatite include i termini preferiti (PTs) di dermatite, dermatite allergica e dermatite esfoliativa. Dispnea include i termini preferiti (PTs) di dispnea e dispnea da sforzo; Stomatite include i termini preferiti (PTs) di ulcera aftosa, ulcera della bocca e stomatite. Descrizione di reazioni avverse selezionate Tossicità ematologica L’anemia ed altre forme di tossicità ematologica sono state generalmente di basso grado (grado 1 o 2 CTCAE), tuttavia, sono stati segnalati eventi di grado 3 CTCAE e superiore. L’anemia è stata la più comune reazione avversa di grado ≥3 CTCAE riportata negli studi clinici. Il tempo mediano di prima insorgenza dell’anemia è stato approssimativamente di 4 settimane (approssimativamente 7 settimane per eventi avversi di grado ≥3 CTCAE). L’anemia è stata gestita con interruzioni della dose e riduzioni della dose (vedere paragrafo 4.2), e dove appropriato con trasfusioni di sangue. Negli studi clinici con la formulazione in compressa, l’incidenza della reazione avversa anemia è stata di 38,8% (grado ≥3 CTCAE 17,4%) e l’incidenza delle interruzioni, riduzioni e sospensioni della dose per anemia sono state rispettivamente pari a 15,7%, 10,8% e 1,9%; il 20,9% dei pazienti trattati con olaparib ha avuto bisogno di una o più trasfusioni di sangue. È stata dimostrata una relazione di esposizione-risposta tra olaparib e la diminuzione dei livelli di emoglobina. Negli studi clinici con Lynparza, l’incidenza dello spostamento (diminuzioni) di grado ≥2 CTCAE dell’emoglobina, rispetto ai valori basali, era pari al 20%, conta assoluta dei neutrofili 20%, piastrine 5%, linfociti 30% e leucociti 20% (tutte le% sono approssimate). L’incidenza degli aumenti del volume corpuscolare medio rilevato a partire dal livello basale minimo o normale fino a valori al di sopra del ULN era approssimativamente del 55%. I livelli sembravano ritornare nella norma dopo l’interruzione del trattamento e non sembravano avere alcuna conseguenza clinica. Si raccomanda di eseguire un esame emocromocitometrico completo al basale, seguito da un monitoraggio mensile, per i primi 12 mesi di trattamento e successivamente ad intervalli regolari, al fine di rilevare alterazioni clinicamente significative di qualsiasi parametro durante il trattamento che possano richiedere l’interruzione della terapia o la riduzione della dose e/o un ulteriore trattamento (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). Altri risultati di laboratorio In studi clinici con Lynparza, l’incidenza di grado ≥2 CTCAE dello spostamento (innalzamento) dal livello basale della creatinina ematica era approssimativamente del 10%. I dati ricavati da uno studio clinico in doppio cieco e controllato versus placebo hanno evidenziato un aumento mediano fino al 23% rispetto al basale che è rimasto costante nel tempo ed è ritornato al livello basale dopo l’interruzione del trattamento, senza conseguenze cliniche evidenti. Il 90% dei pazienti aveva valori di creatinina di grado 0 CTCAE al basale e il 10% di grado 1 CTCAE al basale. Tossicità gastrointestinali La nausea è stata osservata generalmente molto precocemente, con comparsa per la prima volta entro il primo mese di trattamento con Lynparza nella maggior parte dei pazienti. Il vomito è stato segnalato precocemente, con comparsa per la prima volta entro i primi due mesi di trattamento con Lynparza nella maggior parte dei pazienti. Sia nausea che vomito sono stati riportati come episodi intermittenti nella maggior parte delle pazienti e possono essere gestiti con l’interruzione della dose, riduzione della dose e/o terapia antiemetica. Non è richiesta la profilassi antiemetica. Nel trattamento di mantenimento di prima linea del cancro dell’ovaio, le pazienti hanno manifestato eventi di nausea (77% con olaparib, 38% con il placebo), vomito (40% con olaparib, 15% con il placebo), diarrea (34% con olaparib, 25% con il placebo) e dispepsia (17% con olaparib, 12% con il placebo). Gli eventi di nausea hanno comportato la sospensione nel 2,3% delle pazienti trattate con olaparib (grado 2 CTCAE) e nello 0,8% delle pazienti trattate con il placebo (grado 1 CTCAE); lo 0,8% e lo 0,4% delle pazienti trattate con olaparib ha sospeso il trattamento a causa di un basso grado (grado 2 CTCAE) rispettivamente di vomito e dispepsia. Nessuna paziente trattata con olaparib o con il placebo ha sospeso il trattamento a causa di diarrea. Nessuna paziente trattata con il placebo ha sospeso il trattamento a causa di vomito o dispepsia. Gli eventi di nausea hanno comportato interruzione della dose e riduzioni della dose nel 14% e 4% rispettivamente delle pazienti trattate con olaparib. Gli eventi di vomito hanno comportato l’interruzione nel 10% delle pazienti trattate con olaparib; nessuna paziente trattata con olaparib ha manifestato un evento di vomito tale da comportare la riduzione della dose. Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi in pazienti pediatrici. Altre popolazioni speciali È disponibile un numero limitato di dati sulla sicurezza nei soggetti anziani (età ≥ 75 anni) e nei pazienti non caucasici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.