Avvertenze Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di Lucille deve essere discussa con la donna. In caso di peggioramento, o di prima comparsa di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di Lucille debba essere interrotto. 1. Disturbi circolatori Rischio di tromboembolia venosa (TEV) L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Il rischio associato agli altri prodotti come Lucille può essere anche doppio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a Lucille, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane. Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza, svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre). Si stima^[1] che su 10.000 donne che usano un COC contenente desogestrel, tra 9 e 12 svilupperanno una TEV in un anno; questo dato si confronta con circa 6^[2] donne che usano un COC contenente levonorgestrel. ^[1] Queste incidenze sono state stimate dalla totalità dei dati di studi epidemiologici, usando i rischi relativi dei diversi prodotti rispetto ai COC contenenti levonorgestrel. ^[2] Punto medio dell’intervallo pari a 5–7 per 10.000 donne/anno, basato su un rischio relativo di circa 2,3–3,6 dei COC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso. In entrambi i casi, il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto in gravidanza o nel periodo post–parto. La TEV può essere fatale nell’1–2% dei casi. Molto raramente in donne che usano COC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche. Fattori di rischio di TEV Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella). Lucille è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto rischi–benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEV

Fattore di rischio	Commento
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante da considerare se sono presenti anche altri fattori di rischio.
Immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici maggiori, interventi chirurgici di qualsiasi tipo a gambe e pelvi, interventi neurochirurgici o trauma maggiore Nota: l’immobilizzazione temporanea, inclusi i viaggi in aereo di durata >4 ore, può anche essere un fattore di rischio di TEV, specialmente in donne con altri fattori di rischio.	In queste situazioni è consigliabile interrompere l’uso del cerotto/della pillola/dell’anello (in caso di interventi elettivi almeno quattro settimane prima) e non riavviarlo fino a due settimane dopo la ripresa completa della mobilità. Per evitare gravidanze indesiderate si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo. Se Lucille non è stato interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
Altre condizioni mediche associate a TEV	Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitica uremica, malattie intestinali infiammatorie croniche (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.
Età avanzata	In particolare al di sopra dei 35 anni

Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa. Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su "Gravidanza e allattamento" vedere paragrafo 4.6). Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere: • gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba; • dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando; • maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala. I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere: • comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata; • tosse improvvisa che può essere associata a emottisi; • dolore acuto al torace; • stordimento grave o capogiri; • battito cardiaco accelerato o irregolare. Alcuni di questi sintomi (come "mancanza di respiro" e "tosse") sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie). Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità. Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente. Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA) Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali. Fattori di rischio di TEA Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un incidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella). Lucille è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto rischi–benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEA

Fattore di rischio	Commento
Età avanzata	In particolare al di sopra dei 35 anni
Fumo	Alle donne deve essere consigliato di non fumare se desiderano usare un COC. Alle donne di età superiore a 35 anni che continuano a fumare deve essere vivamente consigliato l’uso di un metodo contraccettivo diverso.
Ipertensione
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante nelle donne con altri fattori di rischio.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
Emicrania	Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può rappresentare un motivo di interruzione immediata.
Altre condizioni mediche associate ad eventi vascolari avversi	Diabete mellito, iperomocisteinemia, valvulopatia e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico.

Sintomi di TEA Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere: • intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo; • improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione; • improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione; • improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi; • improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota; • perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni. Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA). I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere: • dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno; • fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco; • sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento; • sudorazione, nausea, vomito o capogiri; • estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro; • battiti cardiaci accelerati o irregolari. 2. Tumori Studi epidemiologici indicano che l’uso a lungo termine di contraccettivi orali mostra un fattore di rischio per lo sviluppo di cancro della cervice nelle donne con infezione da papilloma virus umano (HPV). Tuttavia c’è ancora incertezza su quanto questo risultato sia influenzato da effetti confondenti (per esempio differenza nel numero di partners o nell’utilizzo di contraccettivi di barriera). Una meta–analisi di 54 studi epidemiologici ha riportato che le donne che attualmente stanno usando contraccettivi orali combinati hanno un rischio relativo (RR = 1,24) lievemente aumentato di avere diagnosticato un cancro della mammella. L’eccesso di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione dell’uso del contraccettivo orale combinato. Dal momento che nelle donne al di sotto dei 40 anni il cancro della mammella è raro, il numero in eccesso di casi di cancro della mammella diagnosticati nelle donne che assumono al momento o hanno assunto di recente un contraccettivo orale combinato è basso in relazione al rischio complessivo di cancro della mammella. Questi studi non forniscono alcuna prova di questo rapporto causale. Il maggior rischio osservato può essere dovuto ad una più precoce diagnosi di cancro della mammella nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati, agli effetti biologici dei contraccettivi orali combinati o ad una combinazione di entrambi. Il cancro della mammella diagnosticato nelle utilizzatrici di contraccettivo orale tende ad essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non hanno mai usato un contraccettivo orale. Nelle donne che assumono COC sono stati riportati in rari casi tumori epatici benigni e ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragia intraddominale che ha messo la paziente in pericolo di vita. Se una donna che assume un COC dovesse presentare forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale, nella diagnosi differenziale deve essere preso in considerazione un tumore epatico. 3. Aumento della ALT • Durante le sperimentazioni cliniche con pazienti trattati per infezioni da virus dell’epatite C (HCV) con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, si sono verificati incrementi della transaminasi (ALT) 5 volte maggiori del limite superiore di normalità (ULN) più frequentemente in donne che usavano medicinali contenenti etinilestradiolo come i contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). 4. Altre condizioni Donne con ipertrigliceridemia o storia familiare di questa condizione possono essere ad aumentato rischio di pancreatite quando assumono COC. Benché in molte donne che assumono COC sia stato riportato un lieve innalzamento della pressione arteriosa, aumenti clinicamente rilevanti sono rari. Non è stata stabilita una relazione tra impiego di COC ed ipertensione. Tuttavia, se durante l’uso di un COC si sviluppa ipertensione clinicamente significativa, per prudenza il medico deve far sospendere l’assunzione del COC e trattare l’ipertensione. Se appropriato, l’impiego del COC può essere ripreso se con la terapia antipertensiva possono essere ottenuti valori normali di pressione arteriosa. Sia durante la gravidanza che durante l’assunzione di COC è stata riportata comparsa o aggravamento delle condizioni di seguito elencate ma non vi è prova conclusiva di una correlazione con l’uso di COC: ittero e/o prurito da colestasi; formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremico–emolitica, corea di Sydenham, herpes gestationis, perdita dell’udito da otosclerosi, angioedema (ereditario). Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere l’interruzione del trattamento con il COC finché i markers della funzionalità epatica non ritornano alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico già manifestatosi in gravidanza o durante precedenti trattamenti con steroidi sessuali richiede l’interruzione del COC. Benché i COC possano influenzare la resistenza periferica all’insulina e la tolleranza al glucosio, non vi è prova della necessità di un aggiustamento del regime terapeutico nelle pazienti diabetiche che usano COC. Tuttavia durante l’assunzione del COC le pazienti diabetiche debbono essere seguite attentamente. Malattia di Crohn e colite ulcerosa sono stati associati all’impiego di COC. Può verificarsi occasionalmente cloasma, soprattutto nelle donne con storia di cloasma gravidico. Durante l’assunzione di COC, le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette. Lucille contiene un quantitativo < a 65 mg di lattosio per compressa. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp–lattasi o da malassorbimento di glucosio–galattosio, che assumono una dieta priva di lattosio devono tenere conto di queste quantità. Nella scelta di un metodo contraccettivo tutte le suddette informazioni devono essere tenute in considerazione. Esami/visite mediche Prima di iniziare o riprendere l’uso di Lucille si deve raccogliere un’anamnesi completa (inclusa l’anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a Lucille rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi. La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna. Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmesse. Riduzione dell’efficacia L’efficacia dei COC può risultare ridotta nel caso per esempio, si dimentichi di assumere compresse (vedere paragrafo 4.2."Comportamento in caso di mancata assunzione delle compresse"),, in caso di disturbi gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2 "Raccomandazioni in caso di disturbi gastrointestinali") o di assunzione contemporanea di altri medicinali (vedere paragrafo 4.5."Interazioni"). Preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usati mentre si prende Lucille a causa del rischio di una riduzione delle concentrazioni nel plasma ed una riduzione degli effetti clinici di Lucille (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione). Diminuzione del controllo del ciclo Durante l’assunzione di qualunque COC possono verificarsi sanguinamenti vaginali irregolari (spotting o emorragia da rottura), soprattutto nei primi mesi di trattamento. Pertanto, la valutazione di un qualunque sanguinamento vaginale irregolare è significativa solo dopo una fase di assestamento della durata di circa tre cicli. Se le emorragie irregolari persistono o si manifestano dopo cicli precedentemente regolari, allora si devono prendere in considerazione cause non ormonali e per escludere malignità o una gravidanza, debbono essere attuate misure diagnostiche adeguate, che possono comprendere un raschiamento. In alcune donne può non presentarsi emorragia da sospensione durante l’intervallo libero da pillola. Se il COC è stato assunto secondo quanto descritto al paragrafo 4.2 è improbabile che si sia instaurata una gravidanza. Tuttavia, se il COC non è stato assunto correttamente prima della prima mancata emorragia da sospensione o se non si sono verificate due emorragie da sospensione, si deve escludere una gravidanza prima di continuare a prendere il COC.