Riassunto del profilo di sicurezza Le più gravi reazioni avverse al farmaco osservate nei pazienti trattati con Lonsurf sono la soppressione del midollo osseo e tossicità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse al farmaco più frequentemente osservate (≥ 30%) nei pazienti trattati con Lonsurf sono neutropenia (53% [34% ≥ Grado 3]), nausea (34% [1% ≥ Grado 3]), affaticamento (32% [4% ≥ Grado 3]), anemia (32% [12% ≥ Grado 3]). Le più comuni reazioni avverse (≥ 2%) osservate nei pazienti trattati con Lonsurf che hanno comportato la sospensione del trattamento, la riduzione della dose, il differimento della dose o l’interruzione del trattamento, sono stati neutropenia, anemia, leucopenia, affaticamento, trombocitopenia, nausea e diarrea. Tabella delle reazioni avverse In Tabella 5 sono riportate le reazioni avverse al farmaco osservate nei 533 pazienti trattati per carcinoma metastatico colorettale, nello studio clinico di Fase III controllato verso placebo (RECOURSE), e nei 335 pazienti trattati per carcinoma gastrico metastatico nello studio clinico di fase III (TAGS) controllato con placebo. Gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione per Sistemi ed Organi (SOC) ed è stato utilizzato il dizionario medico MedDRA per descrivere una determinata reazione avversa al farmaco, i suoi sinonimi e le patologie correlate. Le reazioni avverse al farmaco sono raggruppate in base alle loro frequenze. I gruppi di frequenza sono definiti in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); e non comune (≥ 1/1.000 a <1/100). All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 5 - Reazioni avverse riportate negli studi clinici in pazienti trattati con Lonsurf

Classificazione per sistemi e organi(secondoMedDRA)a	Molto comune	Comune	Non comune
Infezioni ed infestazioni		Infezione delle vie respiratorie inferiori	Shock setticob, Enterite infettiva, Infezione polmonare, Infezioni del tratto biliare, Influenza, Infezione del tratto urinario, Gengivite, Herpes Zoster, Tinea Pedis, Infezione da candida, Infezione batterica, Infezione, Sepsi neutropenica, Infezione delle vie respiratorie Superiori, Congiuntivite
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)			Dolore da cancro
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia, Leucopenia, Anemia, Trombocitopenia	Neutropenia febbrile, Linfopenia	Pancitopenia, Granulocitopenia, Monocitopenia, Eritropenia, Leucocitosi, Monocitosi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Diminuzione dell'appetito	Ipoalbuminemia	Disidratazione, Iperglicemia, Iperkaliemia, Ipokaliemia, Ipofosfatemia, Ipernatriemia, Iponatriemia, Ipocalcemia, Gotta
Disturbi psichiatrici			Ansia, Insonnia
Patologie del sistema nervoso		Disgeusia, Neuropatia periferica	Neurotossicità, Disestesia, Iperestesia, Ipoestesia, Sincope, Parestesia, Sensazione di bruciore, Letargia, Capogiri, Cefalea
Patologie dell’occhio			Acuità visiva ridotta, Visione offuscata, Diplopia, Cataratta, Occhio secco
Patologie dell'orecchio e del labirinto			Vertigini, Fastidio all’orecchio
Patologie cardiache			Angina pectoris, Aritmia, Palpitazioni
Patologie vascolari			Embolia, Ipertensione, Ipotensione, Rossore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Dispnea	Embolia polmonare, Versamento pleurico, Rinorrea, Disfonia, Dolore orofaringeo, Epistassi, Tosse
Patologie gastrointestinali	Diarrea, Nausea, Vomito	Dolore addominale, Costipazione, Stomatite, Disturbo orale	Enterocolite emorragica, Emorragia gastrointestinale, Pancreatite acuta, Ascite, Ileo, Subileo, Colite, Gastrite, Reflusso gastrico, Esofagite, Insufficiente svuotamento gastrico, Distensione addominale, Infiammazione anale, Ulcerazioni della bocca, Dispepsia, Malattia da reflusso gastroesofageo, Proctalgia, Polipo buccale, Sanguinamento gengivale, Glossite, Malattia parodontale, Disturbi ai denti, Conati di vomito, Flatulenza, Alito cattivo
Patologie epatobiliari		Iperbilirubinemia	Epatotossicità, Dilatazione biliare
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Sindrome da eritrodisestesia palmoplantarec, Eruzione cutanea, Alopecia, Prurito, Pelle secca	Esfoliazione della pelle, Orticaria, Reazione di fotosensibilità, Eritema, Acne, Iperidrosi, Vescicole, Alterazioni alle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Gonfiore delle articolazioni, Artralgia, Dolore osseo, Mialgia, Dolore muscoloscheletrico, Debolezza muscolare, Spasmi muscolari, Dolore alle estremità
Patologie renali e urinarie		Proteinuria	Insufficienza renale, Cistite non infettiva, Disturbi della minzione, Ematuria, Leucocituria
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella			Disturbi mestruali
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento	Piressia, Edema, Infiammazione delle Mucose, Malessere	Deterioramento dello stato di salute fisica generale, Dolore, Sensazione di cambiamento della temperatura corporea, Xerosi, Fastidio
Esami diagnostici		Aumento degli enzimi epatici, Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, Diminuzione di peso	Aumento della creatinina ematica, Prolungamento del QT all'elettrocardiogramma, Aumento del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio), Tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, Aumento dell’urea ematica, Aumento della lattato deidrogenasi ematica, Diminuzione delle proteine totali, Aumento della proteina C-reattiva, Diminuzione dell’ematocrito

^a Termini Preferiti MedDRA differenti che erano ritenuti clinicamente simili sono stati raggruppati sotto un unico termine. ^b Sono stati riportati casi fatali. ^c Reazione cutanea delle mani e dei piedi. Anziani I pazienti anziani di età pari o superiore a 65 anni che hanno ricevuto Lonsurf hanno una maggiore incidenza dei seguenti effetti indesiderati, rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni: - Carcinoma colorettale metastatico (RECOURSE): neutropenia di Grado 3 o 4 (48% vs 30%), anemia di Grado 3 (26% vs 12%), leucopenia di Grado 3 o 4 (26% vs 18%) e trombocitopenia di Grado 3 o 4 (9% vs 2%), - Carcinoma gastrico metastatico (TAGS): diminuzione della conta dei neutrofili di grado 3 o 4 (17,0% vs 6,6%), diminuzione dell'appetito (37,3% vs 31,9%), astenia (22,2% vs 17,0%) e stomatite (7,2% vs 2,2%). Infezioni Negli studi clinici di fase III, le infezioni correlate al trattamento si manifestano più di frequente nei pazienti trattati con Lonsurf (5,8%) rispetto a quelli che ricevono il placebo (1,8%). Proteinuria La proteinuria correlata al trattamento si manifesta più di frequente in pazienti trattati con Lonsurf (1,8%) rispetto a quelli che ricevono placebo (0,9%), le cui severità erano tutte di Grado 1 o 2 (vedere paragrafo 4.4). Radioterapia Nello studio RECOURSE c’è un incidenza complessiva di reazioni avverse ematologiche e correlate alla mielosoppressione lievemente maggiore per i pazienti che hanno effettuato precendente radioterapia rispetto ai pazienti che non l’hanno effettuata (54,6% contro 49,2%, rispettivamente), da notare la neutropenia febbrile è stata osservata più frequentemente in pazienti trattati con Lonsurf che hanno precedentemente ricevuto radioterapia rispetto a quelli che non l’hanno ricevuta. Esperienza post-marketing nei pazienti con tumore colorettale avanzato non operabile o recidivante Vi sono state segnalazioni di malattia polmonare interstiziale in pazienti che hanno ricevuto Lonsurf utilizzato dopo l’approvazione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.