Riassunto del profilo di sicurezza Nel corso dei tre principali studi clinici con cladribina effettuati su 279 pazienti in terapia per diverse patologie (D) e in 62 soggetti affetti da leucemia a cellule capellute (LCC) sono state evidenziate reazioni avverse molto comuni, quali: la mielosoppressione, in particolare la neutropenia grave, nel 41% (D, 113/279), LCC nel 98% (61/62); la trombocitopenia grave nel 21% (D, 58/279), LCC nel 50% (31/62); anemia grave nel 14% (D, 21/150), LCC nel 55% (34/62); immunosoppressione/linfopenia grave nel 63% (D, 176/279), LCC nel 95% (59/62); infezioni nel 39% (D, 110/279), LCC nel 58% (36/62); febbre fino al 64%. Mediamente, in seguito al trattamento con cladribina, si osserva la comparsa di febbre con emocoltura negativa nel 10-40% dei pazienti affetti da leucemia a cellule capellute, evento raro invece nei soggetti colpiti da altri disordini neoplastici. La comparsa di eruzioni cutanee (2-31%) è segnalata principalmente tra i pazienti sottoposti a concomitanti trattamenti con medicinali notoriamente in grado di produrre tale disturbo (antibiotici e/o allopurinolo). Durante il trattamento con cladribina sono state segnalate reazioni avverse a livello gastrointestinale quali nausea (5-28%), vomito (1-13%) e diarrea (3-12%), oltre ad affaticamento (2-48%), cefalea (1-23%) e riduzione dell’appetito (1-22%). È improbabile che la cladribina provochi alopecia; lieve e transitoria alopecia per alcuni giorni è stata osservata in 4/523 pazienti durante il trattamento, ma non si è riusciti a dimostrare una chiara associazione alla cladribina. Tabella delle reazioni avverse La tabella seguente illustra le reazioni avverse segnalate in base alla classe di frequenza e alla classificazione per sistemi e organi. Le frequenze vengono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Per la gravità, consultare il testo sottostante la tabella.

Infezioni ed infestazioni	Molto comuni: infezioni * (per es. polmoniti * e setticemia *)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Comuni: tumori secondari
	Rari: sindrome da lisi tumorale *
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comuni: pancitopenia/mielosoppressione *, neutropenia, trombocitopenia, anemia, linfopenia
	Non comuni: anemia emolitica *
	Rare: ipereosinofilia
	Molto rare: amiloidosi
Disturbi del sistema immunitario	Molto comuni: immunosoppressione *
	Rari: graft-versus-host disease *,
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comuni: riduzione dell’appetito
	Non comuni: cachessia
Patologie del sistema nervoso	Molto comuni: cefalee, capogiri
	Comuni: insonnia, ansia
	Non comuni: sonnolenza, parestesia, letargia, polineuropatia, confusione, atassia
	Rare: apoplessia, disturbi neurologici a carico del linguaggio e della deglutizione
	Molto rari: depressione, crisi epilettiche
Patologie dell'occhio	Non comuni: congiuntiviti
	Molto rari: blefariti
Patologie cardiache	Comuni: tachicardia, murmure cardiaco, ipotensione, epistassi, ischemia miocardica *
	Rare: insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale, scompenso cardiaco
Patologie vascolari	Molto comuni: porpora
	Comuni: petecchie, emorragie *
	Non comuni: flebite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comuni: suoni respiratori e toracici anomali, tosse
	Comuni: respiro corto, infiltrati polmonari interstiziali a prevalente eziologia infettiva, mucosite
	Non comuni: faringite
	Molto rari: embolia polmonare
Patologie gastrointestinali	Molto comuni: nausea, vomito, costipazione, diarrea
	Comuni: dolore gastrointestinale, flatulenza
	Molto rare: ileo
Patologie epatobiliari	Comuni: aumento reversibile e in prevalenza lieve dei livelli di bilirubina e transaminasi
	Rare: insufficienza epatica
	Molto rare: colecistite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comuni: eruzione cutanea, esantema localizzato, diaforesi
	Comuni: prurito, dolore cutaneo, eritema, orticaria
	Rare: sindrome di Stevens-Johnson/sindrome di Lyell
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comuni: mialgia, artralgia, artriti, dolore osseo
Patologie renali e urinarie	Rare: insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comuni: reazioni al sito di iniezione, febbre, affaticamento, brividi, astenia
	Comuni: edema, malessere, dolore

* vedere qui di seguito la sezione descrittiva. Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse non ematologiche La maggior parte delle reazioni avverse non ematologiche risulta di intensità da lieve a moderata. Non è di solito necessario il trattamento della nausea con antiemetici. Le reazioni avverse relative al tessuto cutaneo e sottocutaneo risultano prevalentemente di intensità lieve o moderata e transitoria e si risolvono nell’arco di 30 giorni. Valori ematologici I bassi valori ematologici evidenziati nei pazienti affetti da leucemia a cellule capellute in fase attiva - in particolare il numero ridotto di neutrofili- determinano in oltre il 90% dei casi l’insorgere di gravi e transitorie neutropenie (< 1,0 x 10⁹/l). L’impiego di fattori di crescita ematopoetici non promuove l’aumento dei neutrofili né la diminuzione degli episodi febbrili. Il 20-30% dei pazienti in terapia evidenzia gravi trombocitopenie (< 50 x 10⁹/l). È plausibile l’insorgere di linfocitopenia della durata di diversi mesi nonché di un’immunosoppressione associata all’aumento del rischio di infezioni. Il ripristino dei livelli dei linfociti T citotossici e delle cellule natural killer richiede dai 3 ai 12 mesi circa, mentre la completa rigenerazione dei linfociti T helper e B necessita di non meno di 2 anni.La cladribina induce una grave e prolungata diminuzione dei livelli di linfociti T CD4+ e CD8+ (immunosoppressione) le cui conseguenze a lungo termine sono a tutt’oggi sconosciute. Infezioni Raramente sono state segnalate gravi linfocitopenie persistenti che però potrebbero non essere associate alle complicazioni tardive di tipo infettivo. Le complicazioni gravi molto comuni, in alcuni casi letali, sono rappresentate dalle infezioni opportunistiche (quali quelle prodotte da Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Listeria, Candida, Herpes virus, Cytomegalovirus e micobatteri atipici). Il 40% dei pazienti in terapia con LITAK al dosaggio di 0,7 mg/kg di peso corporeo per ciclo di trattamento ha contratto delle infezioni risultate mediamente più gravi di quelle riscontrate nel 27% dei pazienti in terapia con un dosaggio più basso (0,5 mg/kg di peso corporeo per ciclo di trattamento). Il 43% dei pazienti affetti da leucemia a cellule capellute in terapia con un dosaggio standard ha evidenziato complicazioni di tipo infettivo, risultate gravi in un terzo dei casi (p.es. setticemia, polmonite). Sono stati segnalati almeno 10 casi di anemia emolitica autoimmune acuta. Tutti i pazienti sono stati trattati con successo mediante corticosteroidi. Rare reazioni avverse gravi Raramente si segnalano reazioni avverse gravi quali ileo, insufficienza epatica grave, insufficienza renale, insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale, scompenso cardiaco, apoplessia, disturbi neurologici dell’eloquio e della deglutizione, sindrome da lisi tumorale associata a insufficienza renale acuta, graft-versus-host disease conseguente a trasfusione, sindromi di Stevens-Johnson/Lyell (necrosi epidermica di origine tossica), anemia emolitica e ipereosinofilia (associata ad eruzione epidermica eritematosa, prurito ed edema del viso). Esito fatale La maggioranza dei decessi imputabili al medicinale è dovuta a complicazioni infettive. Altri rari eventi con esito fatale associati al trattamento chemioterapico con LITAK sono risultati la comparsa di tumori secondari, di accidenti cerebro- e cardiovascolari, di graft-versus-host disease conseguente a ripetute trasfusioni di sangue non irraggiato nonché di sindrome da lisi tumorale associata a iperuricemia, acidosi metabolica e insufficienza renale acuta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/comesegnalare-una-sospetta-reazione-avversa.