Riassunto del profilo di sicurezza Le frequenze delle reazioni avverse per RAMATES sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con RAMATES nella fase metastatica, e circa l’80% delle pazienti trattate nella fase adiuvante, così come nel trattamento adiuvante dopo terapia standard, hanno manifestato delle reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse si sono manifestate durante le prime settimane di trattamento. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate negli studi clini sono state vampate di calore, ipercolesterolemia, artralgia, affaticamento, aumento della sudorazione e nausea. Ulteriori reazioni avverse importanti che si possono manifestare con RAMATES sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (comprendenti eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse è descritta in Tabella 1. Elenco in tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse per RAMATES sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state segnalate dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di RAMATES. Tabella 1 Le reazioni avverse sono classificate secondo la frequenza, partendo da quelle più frequenti, utilizzando la seguente convenzione: molto comune ≥ 10%, comune da ≥1% a < 10%, non comune da ≥ 0,1% a < 1%, raro da ≥ 0,01% a < 0,1%, molto raro <0,01%, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni
Non comune:		Infezione del tratto urinario
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comune:		Dolore tumorale¹
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune:		Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota:	Reazioni anafilattiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:		Ipercolesterolemia
Comune:		Anoressia, aumento dell’appetito
Disturbi psichiatrici
Comune:		Depressione
Non comune:		Ansia (incluso nervosismo), irritabilità
Patologie del sistema nervoso
Comune:			Cefalea, capogiri
Non comune:			Sonnolenza, insonnia, alterazione della memoria, disestesia (comprendente parestesia, ipoestesia), alterazione del gusto, accidente cerebrovascolare,
Patologie dell’occhio
Non comune			Cataratta, irritazione oculare, vista offuscata
Patologie cardiache
Non comune:			Palpitazioni¹, tachicardia, eventi ischemici cardiaci (inclusa angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina, angina che richiede un intervento chirurgico, infarto del miocardio e ischemia miocardica)
Patologie vascolari
Molto comune	Vampate
Comune	Ipertensione
Non comune:	Tromboflebiti (incluse tromboflebiti superficiali e profonde),
Raro:	Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune:	Dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali
Comune:	Nausea, dispepsia¹, costipazione, dolore addominale, diarrea, vomito
Non comune:	Secchezza della bocca, stomatiti¹
Patologie epatobiliari
Non comune:	Aumento degli enzimi epatici
Non nota	Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune:	Aumento della sudorazione
Comune:	Alopecia, eruzione cutanea (inclusa eruzione eritematosa, maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare), secchezza della pelle
Non comune:	Prurito, orticaria
Non noto:	Angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune:	Artralgia
Comune:	Mialgia, dolore osseo¹, osteoporosi, fratture ossee
Non comune:	Artrite
Patologie renali e urinarie
Non comune	Aumento della frequenza urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune	Sanguinamento vaginale,
Non comune	Secrezione vaginale, secchezza vaginale, dolore al seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:	Affaticamento (inclusa astenia e malessere)
Comune:	Edema periferico
Non comune:	Edema generale, secchezza delle mucose, sete, piressia
Esami diagnostici
Comune:	Aumento di peso
Non comune:	Perdita di peso

¹ Reazioni avverse da farmaco segnalate solo nel trattamento della fase metastatica Alcune reazioni avverse sono state segnalate con considerevoli differenze di frequenza nel trattamento adiuvante. Le tabelle seguenti forniscono informazioni sulle significative differenze tra RAMATES verso tamoxifene in monoterapia e tra RAMATES tamoxifene nel trattamento sequenziale: Tabella 2 Monoterapia adiuvante con RAMATES verso tamoxifene in monoterapia– eventi avversi con differenze significative

	Letrozolo, tasso di incidenza	Tamoxifene, tasso di incidenza
Fratture ossee	10,1% (13,8%)	7,1% (10,5%)
Osteoporosi	5,1% (5,1%)	2,7% (2,7%)
Eventi Tromboembolici	2,1% (2,9%)	3,6% (4,5%)
Infarto del miocardio	1,0% (1,5%)	0,5% (1,0%)
Iperplasia endometriale / tumore endometriale	0,2% (0,4%)	2,3% (2,9%)
Nota: Durata mediana del trattamento 60 mesi. Il periodo riportato comprende il periodo di trattamento più 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento. Le percentuali in parentesi indicano le frequenze degli eventi in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, incluso il periodo successivo al trattamento. Il follow–up mediano è di 73 mesi.

Tabella 3 Trattamento sequenziale verso RAMATES in monoterapia– eventi avversi con differenze significative

	Letrozolo in monoterapia	Letrozolo–>tamoxifene	Tamoxifene–>Letrozolo
Fratture ossee	9,9%	7,6%	9,6%
Disturbi della proliferazione endometriale	0,7%	3,4%**	1,7%**
Ipercolesterolemia	52,5%	44,2%*	40,8%*
Vampate	37,7%	41,7%**	43,9%**
Sanguinamento vaginale	6,3%	9,6%**	12,7%*+
*Significativamente minore rispetto a Letrozolo in monoterapia
**Significativamente maggiore rispetto a Letrozolo in monoterapia
Nota: il periodo riportato è quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento

Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse cardiache Nel trattamento adiuvante, in aggiunta ai dati presentati in Tabella 2, sono state riportate le seguenti reazioni avverse rispettivamente per RAMATES e tamoxifene (alla durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (1,0% vs 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% vs 0,6%); ipertensione (5,6% vs 5,7%); accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transiente (2,1% vs 1,9%). Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene sono stati riportati rispettivamente per RAMATES (durata mediana del trattamento 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (0,8% vs 0,6%); angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina (1,4% vs 1,0%); infarto del miocardio (1,0 vs 0,7%); eventi tromboembolici* (0,9% vs 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% vs 0,8%). Gli eventi contrassegnati con * avevano differenze statisticamente significative nei due gruppi di trattamento. Reazioni avverse scheletriche Per i dati di sicurezza sugli eventi scheletrici nel trattamento adiuvante, si prega di fare riferimento alla Tabella 2. Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard, significativamente più pazienti trattate con RAMATES hanno riportato fratture ossee o osteoporosi (fratture ossee 10,4% e osteoporosi 12,2%) rispetto ai pazienti nel gruppo placebo (5,8% e 6,4%). La durata mediana del trattamento era di 5 anni per RAMATES, rispetto ai 3 anni per il placebo.