Il trattamento con LENVIMA deve essere iniziato e supervisionato da un operatore sanitario esperto nell’uso di terapie oncologiche. Se un paziente omette una dose e non può assumerla entro 12 ore, tale dose deve essere saltata e la dose successiva deve essere assunta all’orario di somministrazione abituale. Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico o fino a quando non si verifica una tossicità inaccettabile. La gestione medica ottimale (trattamento o terapia) di nausea, vomito e diarrea deve essere iniziata prima di un’eventuale sospensione o di una riduzione della dose di lenvatinib; la tossicità gastrointestinale deve essere trattata attivamente, al fine di ridurre il rischio di sviluppare compromissione o insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4, Insufficienza e compromissione renali). Posologia Cancro differenziato della tiroide (DTC) La dose giornaliera raccomandata di lenvatinib è 24 mg (due capsule da 10 mg e una capsula da 4 mg) una volta al giorno. La dose giornaliera deve essere modificata se necessario, secondo il piano di gestione della dose/tossicità. Aggiustamento della dose e interruzioni per DTC La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione della dose, l’aggiustamento della dose o l’interruzione della terapia con lenvatinib (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse da lievi a moderate (ad es. di grado 1 o 2) non giustificano in genere la sospensione di lenvatinib, a meno che non risultino intollerabili per il paziente nonostante la gestione ottimale. Le reazioni avverse severe (ad es. di grado 3) o intollerabili richiedono la sospensione di lenvatinib fino al miglioramento della reazione a grado 0-1 o ai valori iniziali. Per le tossicità correlate a lenvatinib (vedere Tabella 3), alla risoluzione/al miglioramento della reazione a grado 0-1 o ai valori iniziali, il trattamento deve essere ripreso a una dose ridotta di lenvatinib, come suggerito nella Tabella 1. Tabella 1 Modifiche rispetto alla dose giornaliera raccomandata di lenvatinib nei pazienti con DTC^a

Livello di dose	Dose giornaliera	Numero di capsule
Dose giornaliera raccomandata	24 mg per via orale una volta al giorno	Due capsule da 10 mg più una capsula da 4 mg
Prima riduzione della dose	20 mg per via orale una volta al giorno	Due capsule da 10 mg
Seconda riduzione della dose	14 mg per via orale una volta al giorno	Una capsula da 10 mg più una capsula da 4 mg
Terza riduzione della dose	10 mg per via orale una volta al giornoa	Una capsula da 10 mg

^a: Ulteriori riduzioni della dose devono essere valutate su base individuale, poiché sono disponibili dati limitati per dosi inferiori a 10 mg. Il trattamento deve essere interrotto in caso di reazioni potenzialmente pericolose per la vita (ad es. di grado 4), ad eccezione delle anomalie di laboratorio giudicate non potenzialmente pericolose per la vita, che possono essere gestite secondo le modalità previste per le reazioni severe (ad es. di grado 3). Carcinoma epatocellulare La dose giornaliera raccomandata di lenvatinib è 8 mg (due capsule da 4 mg) una volta al giorno per pazienti con un peso corporeo < 60 kg e 12 mg (tre capsule da 4 mg) una volta al giorno per pazienti con un peso corporeo ≥ 60 kg. Gli aggiustamenti della dose si basano solo sulle tossicità osservate e non sulle variazioni del peso corporeo durante il trattamento. La dose giornaliera deve essere modificata se necessario, secondo il piano di gestione della dose/tossicità. Aggiustamento della dose e interruzione per HCC La gestione di alcune reazioni avverse può richiedere la sospensione della dose, l’aggiustamento della dose o l’interruzione della terapia con lenvatinib. Le reazioni avverse da lievi a moderate (ad es. di grado 1 o 2) non giustificano in genere la sospensione di lenvatinib, a meno che non risultino intollerabili per il paziente nonostante la gestione ottimale. I dettagli di monitoraggio, aggiustamento della dose e interruzione sono riportati nella Tabella 2. Tabella 2 Modifiche rispetto alla dose giornaliera raccomandata di lenvatinib nei pazienti con HCC

Dose iniziale		Peso corporeo ≥ 60 kg12 mg (tre capsule da 4 mg per via orale una volta al giorno)	Peso corporeo < 60 kg8 mg (due capsule da 4 mg per via orale una volta al giorno)
Tossicità persistenti e intollerabili di grado 2 o 3a
Reazioni avverse	Modifiche	Dose aggiustatab(Peso corporeo ≥ 60 kg)	Dose aggiustatab (Peso corporeo< 60 kg)
Prima comparsa c	Sospendere fino a che non si risolve al grado 0-1 o torna ai valori inizialid	8 mg (due capsule da 4 mg) per via orale una volta al giorno	4 mg (una capsula da 4 mg) per via orale una volta al giorno
Seconda comparsa (stessa reazione o nuova reazione)	Sospendere fino a che non si risolve al grado 0-1 o torna ai valori iniziali d	4 mg (una capsula da 4 mg) per via orale una volta al giorno	4 mg (una capsula da 4 mg) per via orale a giorni alterni
Terza comparsa (stessa reazione o nuova reazione)	Sospendere fino a che non si risolve al grado 0-1 o torna ai valori iniziali d	4 mg (una capsula da 4 mg) per via orale a giorni alterni	Interrompere
Tossicità pericolose per la vita (Grado 4): interromperee
a Avviare la gestione medica per nausea, vomito o diarrea prima della sospensione o riduzione della dose
b Ridurre la dose in successione in base al livello di dose precedente (12 mg, 8 mg, 4 mg o 4 mg a giorni alterni).
c Tossicità ematologica o proteinuria: non è richiesto alcun aggiustamento della dose per la prima comparsa.
d Per la tossicità ematologica, il dosaggio può ricominciare quando si risolve al grado 2; proteinuria, riprendere quando si risolve a un valore inferiore a 2 g/24 ore
e Escludendo le anomalie di laboratorio ritenute non pericolose per la vita, che devono essere gestite come grado 3.

I gradi si basano sui criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI). Tabella 3 Reazioni avverse che richiedono una modifica della dose di lenvatinib per DTC e HCC

Reazione avversa	Severità	Azione	Ridurre la dose eriprendere lenvatinib
Ipertensione	Grado 3 (nonostante una terapia antipertensiva ottimale)	Sospendere	Si risolve a grado 0, 1 o 2. Vedere linee guida dettagliate nella Tabella 4, paragrafo 4.4.
	Grado 4	Interrompere	Non riprendere il trattamento.
Proteinuria	≥ 2 g/24 ore	Sospendere	Si risolve a meno di ≥ 2 g/24 ore.
Sindrome nefrosica	-------	Interrompere	Non riprendere il trattamento.
Compromissione o insufficienza renale	Grado 3	Sospendere	Si risolve a grado 0-1 o torna ai valori iniziali.
	Grado 4*	Interrompere	Non riprendere il trattamento.
Disfunzione cardiaca	Grado 3	Sospendere	Si risolve a grado 0-1 o torna ai valori iniziali.
	Grado 4	Interrompere	Non riprendere il trattamento.
PRES/RPLS	Qualsiasi grado	Sospendere	Considerare la ripresa del trattamento a una dose ridotta in caso di risoluzione a grado 0-1.
Epatotossicità	Grado 3	Sospendere	Si risolve a grado 0-1 o torna ai valori iniziali.
	Grado 4*	Interrompere	Non riprendere il trattamento.
Tromboembolia arteriosa	Qualsiasi grado	Interrompere	Non riprendere il trattamento.
Emorragia	Grado 3	Sospendere	Si risolve a grado 0-1.
	Grado 4	Interrompere	Non riprendere il trattamento.
Perforazione o fistola GI	Grado 3	Sospendere	Si risolve a grado 0-1 o torna ai valori iniziali.
	Grado 4	Interrompere	Non riprendere il trattamento.
Fistola non GI	Grado 4	Interrompere	Non riprendere il trattamento.
Prolungamento dell’intervallo QT	> 500 ms	Sospendere	Si risolve a < 480 ms o ritorna ai valori iniziali.
Diarrea	Grado 3	Sospendere	Si risolve a grado 0-1 o torna ai valori iniziali.
	Grado 4 (nonostante la gestione medica)	Interrompere	Non riprendere il trattamento.

*Le anomalie di laboratorio di grado 4 giudicate non potenzialmente pericolose per la vita possono essere gestite secondo le modalità previste per le reazioni severe (ad es. di grado 3) Popolazioni speciali Popolazione anziana DTC I pazienti di età ≥ 75 anni, di razza asiatica, con co-morbilità (quali ipertensione e compromissione epatica oepatica o renale) o di peso corporeo inferiore a 60 kg sembrano avere una ridotta tollerabilità a lenvatinib (vedere paragrafo 4.8, Altre popolazioni speciali). Tutti i pazienti eccetto quelli con compromissione epatica o renale severa (vedere di seguito) devono iniziare il trattamento alla dose raccomandata di 24 mg; in seguito, la dose deve essere ulteriormente aggiustata sulla base della tollerabilità individuale. HCC I pazienti di età ≥ 75 anni, di razza bianca o di sesso femminile o con compromissione epatica al basale più basale più grave (punteggio Child-Pugh A di 6 rispetto al punteggio di 5) sembrano avere una ridotta tollerabilità a lenvatinib. I pazienti con HCC diversi da quelli con compromissione epatica moderata e severa o compromissione renale severa devono iniziare il trattamento alla dose iniziale raccomandata di 8 mg (due capsule da 4 mg) per un peso corporeo < 60 kg e di 12 mg (tre capsule da 4 mg) per un peso corporeo ≥ 60 kg; in seguito la dose deve essere ulteriormente aggiustata in base alla tollerabilità individuale. Pazienti con ipertensione La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima del trattamento con lenvatinib e deve essere monitorata a intervalli regolari durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Consultare anche il paragrafo 4.8, Altre popolazioni speciali. Pazienti con compromissione epatica DTC Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale sulla base della funzionalità epatica nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B). Nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C), la dose iniziale raccomandata è 14 mg una volta al giorno. Ulteriori aggiustamenti della dose possono essere necessari in funzione della tollerabilità individuale. Consultare anche il paragrafo 4.8, Altre popolazioni speciali. HCC Nelle popolazioni di pazienti arruolate nello studio HCC non sono stati necessari aggiustamenti della dose sulla base della funzionalità epatica in quei pazienti che presentavano lieve compromissione epatica (Child-Pugh A). I pochi dati disponibili non sono sufficienti per consentire una raccomandazione di dosaggio per i pazienti con HCC e compromissione epatica moderata (ChildPugh B). In questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza complessiva (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Lenvatinib non è stato studiato in pazienti con severa compromissione epatica (Child-Pugh C) e non è raccomandato per l'uso in tali pazienti. Pazienti con compromissione renale DTC Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale sulla base della funzionalità renale nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione renale severa, la dose iniziale raccomandata è 14 mg una volta al giorno. Ulteriori aggiustamenti della dose possono essere necessari in funzione della tollerabilità individuale. I pazienti con malattia renale allo stadio terminale non sono stati studiati; pertanto, l’uso di lenvatinib in questi pazienti non è raccomandato. Consultare anche il paragrafo 4.8, Altre popolazioni speciali. HCC Non sono richiesti aggiustamenti della dose sulla base della funzionalità renale nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. I dati disponibili non consentono una raccomandazione di dosaggio per i pazienti con HCC e compromissione renale severa. Popolazione anziana Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale sulla base dell’età. Sono disponibili dati limitati sull’uso in pazienti di età ≥ 75 anni (consultare anche il paragrafo 4.8, Altre popolazioni speciali). Popolazione pediatrica Lenvatinib non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 2 anni, a causa dei timori per la sicurezza individuati negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). La sicurezza e l’efficacia di lenvatinib nei bambini di età compresa tra 2 e < 18 anni non sono state ancora stabilite (vedere paragrafo 5.1). Non ci sono dati disponibili. Razza Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale sulla base della razza (vedere paragrafo 5.2). Sono disponibili dati limitati sull’uso in pazienti di origine etnica diversa da quella caucasica o asiatica (consultare anche il paragrafo 4.8, Altre popolazioni speciali). Modo di somministrazione Lenvatinib è per uso orale. Le capsule devono essere assunte ogni giorno circa alla stessa ora, con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le capsule devono essere ingerite intere con acqua. I caregiver non devono aprire la capsula, al fine di evitare l’esposizione ripetuta al suo contenuto. In alternativa, le capsule di lenvatinib possono essere aggiunte senza romperle né frantumarle a un cucchiaio di acqua o succo di mela in un bicchierino per produrre una sospensione. Le capsule devono essere lasciate nel liquido per almeno 10 minuti e mescolate per almeno 3 minuti per sciogliere gli involucri. La sospensione deve essere ingerita. Dopo aver bevuto, la stessa quantità di acqua o succo di mela (un cucchiaio) deve essere aggiunta al bicchiere e fatta ruotare alcune volte. Il liquido addizionale deve essere ingerito.