AMALESS 56CPR DISP 100MG -Avvertenze e precauzioni

Eruzione cutanea Sono state segnalate reazioni avverse cutanee che si sono generalmente verificate entro le prime 8 settimane dopo l’inizio del trattamento con lamotrigina. La maggior parte delle eruzioni sono lievi ed autolimitanti, tuttavia sono state segnalate anche eruzioni gravi che hanno richiesto ospedalizzazione e interruzione della terapia con lamotrigina. Queste hanno incluso eruzioni potenzialmente pericolose per la vita quali la sindrome di Stevens - Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (NET) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS); conosciuta anche come sindrome da ipersensibilità (HSS) (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti adulti arruolati in studi clinici che hanno utilizzato gli schemi posologici di lamotrigina attualmente raccomandati, l’incidenza di gravi eruzioni cutanee è di circa 1 ogni 500 pazienti affetti da epilessia. Circa la metà di questi casi sono stati segnalati come sindrome di Stevens-Johnson (1 su 1000). Negli studi clinici in pazienti con disturbo bipolare, l’incidenza di gravi eruzioni cutanee è di circa di 1 su 1000. Il rischio di gravi eruzioni cutanee è maggiore nei bambini rispetto agli adulti. I dati disponibili di alcuni studi indicano che l'incidenza di eruzione cutanea associata a ospedalizzazione in bambini è compresa da 1 su 300 a 1 su 100. Nei bambini la manifestazione iniziale di eruzione cutanea può essere scambiata per un’infezione, il medico deve prendere in considerazione la possibilità di una reazione al trattamento con lamotrigina in bambini che sviluppino sintomi di eruzione cutanea e febbre durante le prime otto settimane di terapia. Inoltre il rischio complessivo di eruzione cutanea appare essere fortemente associato a: • elevate dosi iniziali di lamotrigina, che superino le dosi raccomandate per la titolazione posologica della terapia con lamotrigina (vedere paragrafo 4.2) • uso concomitante di valproato (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda cautela anche quando vengono trattati pazienti con anamnesi di allergia o eruzione cutanea in seguito ad assunzione di altri medicinali antiepilettici, in quanto la frequenza di eruzione cutanea non grave dopo trattamento con lamotrigina è risultata circa tre volte maggiore in questi pazienti rispetto a quelli che non presentavano tale anamnesi. Tutti i pazienti (adulti e bambini) che sviluppano eruzione cutanea devono essere prontamente valutati e lamotrigina sospesa immediatamente, a meno che l’eruzione cutanea sia chiaramente non correlata al trattamento con lamotrigina. Si raccomanda che la somministrazione di lamotrigina non venga ripresa in pazienti che che avevano interrotto il trattamento a causa di eruzione cutanea associata a un precedente trattamento con lamotrigina, a meno che il potenziale beneficio superi chiaramente il rischio. Se il paziente ha sviluppato SJS, TEN o DRESS con l’uso di lamotrigina, il trattamento con lamotrigina non deve essere ripreso in nessun momento. È stata anche segnalata eruzione cutanea nel contesto di una sindrome di ipersensibilità associata con un insieme variabile di sintomi sistemici, quali febbre, linfoadenopatia, edema facciale, alterazione dei parametri ematologici, epatici e meningite asettica (vedere paragrafo 4.8). La sindrome si presenta con un’ampia gamma di gravità clinica e può, raramente, portare a coagulazione intravascolare disseminata e all'insufficienza multiorgano. È importante osservare che manifestazioni precoci di ipersensibilità (ad esempio febbre, linfoadenopatia) si possono comunque verificare senza alcuna evidenza di eruzione cutanea. Se tali segni e sintomi dovessero manifestarsi, il paziente deve essere immediatamente valutato e la lamotrigina sospesa fino a quando non sia stato possibile stabilire una eziologia alternativa. Nella maggior parte dei casi la meningite asettica è stata reversibile con la sospensione del farmaco, ma si è ripresentata in un numero di casi con la ri-esposizione a lamotrigina. La ri-esposizione ha determinato un rapido ritorno dei sintomi che spesso sono stati più gravi. Lamotrigina non deve essere ripresa in pazienti che l’hanno interrotta a causa di meningite asettica associata a un precedente trattamento con lamotrigina. Peggioramento clinico e rischio di suicidio In pazienti trattati con farmaci antiepilettici per varie indicazioni sono stati segnalati ideazione e comportamenti suicidi. Una meta-analisi di studi randomizzati, controllati con placebo, con farmaci antiepilettici ha inoltre mostrato un piccolo aumento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili, non escludono la possibilità di un rischio aumentato per la lamotrigina. Pertanto i pazienti devono essere monitorati per ideazione e comportamenti suicidari e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e chi si prende cura dei pazienti) devono essere avvertiti di chiedere consiglio al medico se dovessero emergere segni di ideazione o comportamento suicida. In pazienti con disturbo bipolare, che assumano o meno medicinali per il disturbo bipolare, inclusa lamotrigina, può comparire un peggioramento dei sintomi depressivi e/o la comparsa di propensione al suicidio. Pertanto i pazienti che ricevono la lamotrigina per il disturbo bipolare devono essere strettamente controllati per il peggioramento del quadro clinico (incluso lo sviluppo di nuovi sintomi) e la propensione al suicidio, soprattutto all’inizio di un ciclo di trattamento o al momento di modifiche posologiche. Alcuni pazienti, quali quelli con anamnesi positiva per comportamento o pensieri suicidi, giovani adulti, e quei pazienti che manifestano un livello significativo di ideazione suicida prima dell’inizio del trattamento, possono essere a rischio maggiore di pensieri suicidi o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Si deve prendere in considerazione la modifica del regime terapeutico, inclusa la possibilità di sospendere il medicinale, in pazienti che manifestino peggioramento clinico (incluso lo sviluppo di nuovi sintomi) e/o la comparsa di ideazioni/comportamenti suicidi, soprattutto se questi sintomi sono gravi, a insorgenza improvvisa, o non erano presenti tra i sintomi iniziali del paziente. Contraccettivi ormonali Effetti dei contraccettivi ormonali sulla efficacia della lamotrigina L'uso di un’associazione di etinilestradiolo/levonorgestrel (30 microgrammi/150 microgrammi) aumenta la clearance della lamotrigina di circa due volte, dando luogo ad una riduzione dei livelli plasmatici di lamotrigina (vedere paragrafo 4.5). Una riduzione dei livelli di lamotrigina è stata associata a una perdita del controllo delle crisi convulsive. Dopo la fase di titolazione posologica, in molti casi possono essere necessarie dosi di mantenimento di lamotrigina più elevate (fino a due volte) per ottenere una risposta terapeutica ottimale. Quando si interrompono i contraccettivi ormonali, la clearance della lamotrigina può essere dimezzata. Aumenti delle concentrazioni di lamotrigina possono essere associati a eventi avversi dose-dipendenti. I pazienti devono essere monitorate a questo riguardo. Nelle donne che non assumono in concomitanza farmaci induttori della glucuronazione della lamotrigina e che assumono un contraccettivo ormonale che prevede una settimana di sospensione del trattamento (ad esempio “settimana senza pillola”), si possono presentare graduali aumenti transitori dei livelli plasmatici di lamotrigina durante la settimana di sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Variazioni dei livelli di lamotrigina di tale entità possono essere associate a effetti avversi. Pertanto si deve prendere in considerazione, come trattamento di prima linea, l’uso di una contraccezione che non preveda la settimana senza pillola (ad esempio, contraccettivi ormonali in modo continuo o metodi non-ormonali). L’interazione tra altri contraccettivi orali o trattamenti ormonali sostitutivi e lamotrigina non sono stati studiati, sebbene essi possano influenzare in modo simile i parametri farmacocinetici di lamotrigina. Effetti della lamotrigina sulla efficacia dei contraccettivi ormonali Uno studio di interazione su 16 volontari sani ha mostrato che quando lamotrigina e un contraccettivo ormonale (associazione etinilestradiolo/levonorgestrel) sono cosomministrati, vi è un modesto aumento della clearance del levonorgestrel e modifiche dei livelli sierici di FSH e LH (vedere paragrafo 4.5). L’impatto di tali modifiche sull’attività ovulatoria ovarica non è noto. Tuttavia non si può escludere la possibilità che tali modifiche comportino una diminuzione della efficacia contraccettiva in alcune pazienti che assumono preparazioni ormonali in concomitanza con la lamotrigina. Pertanto le pazienti devono essere avvertite di riferire immediatamente eventuali modificazioni del ciclo mestruale, quali perdite ematiche improvvise. Diidrofolato reduttasi Poiché la lamotrigina è un debole inibitore della diidrofolato riduttasi, è possibile una interferenza con il metabolismo dei folati durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.6). Tuttavia, trattamenti prolungati con lamotrigina non hanno evidenziato significativi cambiamenti della concentrazione dell’emoglobina, del volume corpuscolare medio e delle concentrazioni sieriche ed intraeritrocitarie dei folati fino a un anno o intraeritrocitarie dei folati fino a 5 anni. Insufficienza renale In studi a dose singola in soggetti con insufficienza renale allo stadio terminale, le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina non sono risultate alterate in maniera significativa. Tuttavia, poiché ci si deve attendere un accumulo del metabolita glucuronide, si raccomanda di porre cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza renale. Pazienti che assumono altre preparazioni contenenti lamotrigina Amaless non deve essere somministrata a pazienti in corso di trattamento con qualsiasi altra preparazione contenente lamotrigina senza prima aver consultato il medico. Sviluppo nei bambini Non vi sono dati sull’effetto della lamotrigina sulla crescita, sulla maturazione sessuale e sullo sviluppo cognitivo, emotivo e comportamentale nei bambini. Precauzioni relative all’epilessia Come per altri farmaci antiepilettici, l’improvvisa sospensione di lamotrigina può provocare crisi da rimbalzo. Ad esclusione dei casi in cui sia necessaria un’immediata sospensione per motivi di sicurezza (ad esempio eruzione cutanea) la posologia di lamotrigina deve essere ridotta gradualmente nel giro di due settimane. Sono segnalati in letteratura casi nei quali crisi convulsive severe, incluso lo stato di male epilettico, possono portare a rabdomiolisi, insufficienza multiorgano e coagulazione intravascolare disseminata, talvolta con esito fatale. Casi simili si sono verificati in concomitanza con l’utilizzo di lamotrigina. Può essere osservato un peggioramento clinicamente significativo della frequenza delle crisi anziché un miglioramento. In pazienti con più di un tipo di crisi, il beneficio osservato nel controllo di un tipo di crisi deve essere valutato in confronto a qualsiasi peggioramento osservato in un altro tipo di crisi. Le crisi miocloniche possono essere aggravate dalla lamotrigina.I dati suggeriscono che la risposta a una associazione contenente induttori enzimatici sia inferiore alla risposta a una associazione contenente agenti antiepilettici non induttori enzimatici. La causa non è chiara. Nei bambini che assumono lamotrigina per il trattamento di assenze tipiche, l’efficacia può non essere mantenuta in tutti i pazienti. Precauzioni relative al disturbo bipolare Bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni Il trattamento con antidepressivi è associato a un aumento del rischio di ideazione e comportamento suicida in bambini e adolescenti affetti da disturbi depressivi maggiori e altri disturbi psichiatrici. ECG tipo-Brugada Nei pazienti trattati con lamotrigina sono stati riportati anormalità aritmogena ST-T e pattern ECG tipico di Brugada. L’uso di lamotrigina deve essere valutato attentamente nei pazienti con sindrome di Brugada. Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) In pazienti che assumevano lamotrigina è stata segnalata HLH (vedere paragrafo 4.8). L’HLH è caratterizzata da segni e sintomi quali febbre, eruzione cutanea, sintomi neurologici, epatosplenomegalia, linfoadenopatia, citopenia, ferritina sierica elevata, ipertrigliceridemia e anomalie della funzione epatica e della coagulazione. I sintomi si verificano generalmente entro 4 settimane dall’inizio del trattamento, l’HLH può essere pericolosa per la vita. I pazienti devono essere informati dei sintomi associati alla HLH e devono essere avvertiti di rivolgersi immediatamente al medico se manifestano questi sintomi durante la terapia con lamotrigina. Valuti immediatamente i pazienti che sviluppano questi segni e sintomi e prenda in considerazione una diagnosi di HLH. Lamotrigina deve essere tempestivamente sospesa a meno che possa essere stabilita una diversa eziologia.