Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequenti correlate al trattamento riportate in due studi clinici di fase II e in uno di fase III in pazienti affetti da carcinoma a cellule transizionali dell’urotelio (450 pazienti trattati con vinflunina) sono stati disturbi ematologici, principalmente neutropenia ed anemia; disturbi gastrointestinali, in particolare stitichezza, anoressia, nausea, stomatite/mucosite, vomito, dolori addominali e diarrea, e disturbi generali come astenia/stanchezza. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate nella tabella sottostante in base alla Classificazione per Sistemi e Organi, alla frequenza ed al grado di gravità (NCI CTC versione 2.0). La frequenza delle reazioni avverse è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da≥ 1/100 a <1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a<1/100); rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto rara (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 4 Reazioni avverse osservate in pazienti con carcinoma a cellule transizionali dell’urotelio trattati con vinflunina

Classificazione per Sistemi e Organi	Frequenza	Reazioni avverse	Peggior Grado NCI per paziente (%)
			Tutti i gradi	Grado 3–4
Infezioni e infestazioni	Comune	Infezione neutropenica	2,4	2,4
		Infezioni (virali, batteriche, fungine)	7,6	3,6
	Non comune	Sepsi neutropenica	0,2	0,2
Tumori benigni, maligni e non specificati	Non comune	Dolore in sede tumorale	0,2	0,2
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Neutropenia	79,6	54,6
		Leucopenia	84,5	45,2
		Anemia	92,8	17,3
		Trombocitopenia	53,5	4,9
	Comune	Neutropenia febbrile	6,7	6,7
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Ipersensibilità	1,3	0,2
Patologie endocrine	Non comune	Sindrome da Inappropriata Secrezione di Ormone Antidiuretico (SIADH)a	0,4b	0,4b
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Iponatriemia	39,8	11,7
		Riduzione dell’appettito	34,2	2,7
	Comune	Disidratazione	4,4	2,0
Disturbi psichiatrici	Comune	Insonnia	5,1	0,2
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Neuropatia sensoriale periferica	11,3	0,9
	Comune	Sincope	1,1	1,1
		Cefalea	6,2	0,7
		Capogiri	5,3	0,4
		Nevralgia	4,4	0,4
		Disgeusia	3,3	0
		Neuropatia	1,3	0
	Non comune	Neuropatia motoria periferica	0,4	0
	Rara	Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibilea	0,03b	0,03b
Patologie dell’occhio	Non comune	Disturbi visivi	0,4	0
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comune	Dolori all’orecchio	1,1	0
	Non comune	Vertigini	0,9	0,4
		Tinnito	0,9	0
Patologie cardiache	Comune	Tachicardia	1,8	0,2
	Non comune	Ischemia miocardica	0,7	0,7
		Infarto miocardico	0,2	0,2
Patologie vascolari	Comune	Ipertensione	3,1	1,6
		Trombosi venosa	3,6	0,4
		Flebiti	2,4	0
		Ipotensione	1,1	0,2
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Dispnea	4,2	0,4
		Tosse	2,2	0
	Non comune	Sindrome da distress respiratorio acuto	0,2	0,2
		Dolore faringo–laringeo	0,9	0
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Stitichezza	54,9	15,1
		Dolori addominali	21,6	4,7
		Vomito	27,3	2,9
		Nausea	40,9	2,9
		Stomatite	27,1	2,7
		Diarrea	12,9	0,9
	Comune	Ileo	2,7	2,2
		Disfagia	2,0	0,4
		Disturbi alla bocca	4,0	0,2
		Dispepsia	5,1	0,2
	Non comune	Odinofagia	0,4	0,2
		Disturbi gastrici	0,8	0
		Esofagite	0,4	0,2
		Disturbi gengivali	0,7	0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alopecia	28,9	NA
	Comune	Rash	1,8	0
		Orticaria	1,1	0
		Prurito	1,1	0
		Iperidrosi	1,1	0
	Non comune	Secchezza cutanea	0,9	0
		Eritema	0,4	0
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Mialgia	16,7	3,1
	Comune	Debolezza muscolare	1,8	0,7
		Artralgia	7,1	0,4
		Dolore dorsale	4,9	0,4
		Dolore mandibolare	5,6	0
		Dolore alle estremità	2,4	0
		Dolore osseo	2,9	0
		Dolori muscolo–scheletrici	2,7	0,2
Patologie renali e urinarie	Non comune	Compromissione renale	0,2	0,2
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Astenia/Stanchezza	55,3	15,8
		Reazioni nel sito di iniezione	26,4	0,4
		Piressia	11,7	0,4
	Comune	Dolore toracico	4,7	0,9
		Brividi	2,2	0,2
		Dolore	3,1	0,2
		Edema	1,1	0
	Non comune	Stravaso	0,7	0
Esami diagnostici	Molto comune	Perdita di peso	24,0	0,4
	Non comune	Aumento delle transaminasi	0,4	0
		Aumento di peso	0,2	0

^a reazioni avverse riportate dall’esperienza post–marketing. ^b frequenza calcolata sulla base degli studi clinici non–TCCU Reazioni avverse in tutte le indicazioni Le reazioni avverse verificatesi in pazienti affetti da carcinoma a cellule transizionali dell’urotelio e le reazioni avverse potenzialmente gravi verificatesi in pazienti con patologia diversa da questa indicazione o le reazioni avverse che sono un effetto di classe degli alcaloidi della vinca, sono elencate di seguito: Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia di Grado 3/4 è stata osservata nel 43,8% dei pazienti. Grave anemia e trombocitopenia sono risultate meno comuni (rispettivamente 8,8 e 3,1 %). Neutropenia febbrile definita come ANC <1.000/mm³ e febbre ≥ 38,5° C di origine sconosciuta senza infezione documentata clinicamente–microbiologicamente (NCI CTC versione 2.0) è stata osservata nel 5,2% dei pazienti. Infezione con neutropenia di Grado 3/4 è stata osservata nel 2,8% dei pazienti. Complessivamente 8 pazienti (0,6% delle persone sottoposte a trattamento) sono deceduti a causa di infezione sorta come complicanza della neutropenia. Patologie gastrointestinali La stitichezza è un effetto di classe degli alcaloidi della vinca: l’ 11,8% dei pazienti hanno manifestato una grave stitichezza durante il trattamento con vinflunina. L’ileo di Grado 3/4 riferito nel 1,9% dei pazienti è stato reversibile a seguito di cure mediche. La stitichezza viene gestita con cure mediche (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso La neuropatia sensoriale periferica è un effetto di classe degli alcaloidi della vinca. Nello 0,6% dei pazienti è stato di grado 3. Tutti questi eventi si sono risolti nel corso dello studio. Sono stati riportati rari casi di Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (vedere paragrafo 4.4). Patologie cardiovascolari Eventi cardiaci sono un noto effetto di classe degli alcaloidi della vinca. L’infarto miocardico o l’ischemia miocardica si sono verificati nello 0,5% dei pazienti e la maggior parte di essi aveva una patologia cardiovascolare o dei fattori di rischio preesistenti. Un paziente è morto in seguito a infarto miocardico e un altro in seguito ad arresto cardiopolmonare. Dopo la somministrazione di vinflunina è stato osservato qualche prolungamento dell’intervallo QT. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Casi di dispnea si sono verificati nel 3,2% dei pazienti, ma raramente gravi (Grado 3/4: 1,2%). E’ stato riportato broncospasmo in un paziente trattato con vinflunina per un tumore diverso dall’indicazione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni–reazioni–avverse.