Riassunto del profilo di sicurezza Non sono stati effettuati studi clinici terapeutici con Janumet compresse sebbene sia stata dimostrata la bioequivalenza di Janumet con sitagliptin e metformina somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 5.2). Sono state segnalate reazioni avverse gravi comprese pancreatite e reazioni di ipersensibilità. È stata segnalata ipoglicemia in associazione con sulfonilurea (13,8%) e insulina (10,9%). Sitagliptin e metformina Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate sotto usando la classificazione per sistemi e organi secondo MeDRA e la frequenza assoluta (Tabella 1). Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1: Frequenza delle reazioni avverse identificate negli studi clinici controllati con placebo di sitagliptin e metformina da soli e nell’esperienza successiva alla immissione in commercio

Reazione avversa	Frequenza della reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico
trombocitopenia	Raro
Disturbi del sistema immunitario
reazioni di ipersensibilità incluse le risposte anafilattiche *,†	Frequenza non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
ipoglicemia †	Comune
Patologie del sistema nervoso
sonnolenza	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
malattia polmonare interstiziale*	Frequenza non nota
Patologie gastrointestinali
diarrea	Non comune
nausea	Comune
flatulenza	Comune
stipsi	Non comune
dolore addominale alto	Non comune
vomito	Comune
pancreatite acuta*,†, ‡	Frequenza non nota
pancreatite emorragica e necrotizzante fatale e non-fatale*,†	Frequenza non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
prurito*	Non comune
angioedema*,†	Frequenza non nota
eruzione cutanea*,†	Frequenza non nota
orticaria*,†	Frequenza non nota
vasculite cutanea*,†	Frequenza non nota
patologie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di Stevens-Johnson *,†	Frequenza non nota
pemfigoide bolloso*	Frequenza non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
artralgia*	Frequenza non nota
mialgia*	Frequenza non nota
dolore agli arti*	Frequenza non nota
dolore dorsale*	Frequenza non nota
artropatia*	Frequenza non nota
Patologie renali e urinarie
funzionalità renale danneggiata*	Frequenza non nota
insufficienza renale acuta*	Frequenza non nota

* Reazioni avverse che sono state identificate nella sorveglianza successivamente all’immissione in commercio. † Vedere paragrafo 4.4. ^‡Vedere sotto TECOS Studio sulla Sicurezza Cardiovascolare. Descrizione di reazioni avverse selezionate Alcune reazioni avverse sono state osservate con maggiore frequenza negli studi sull’uso associato di sitagliptin e metformina con altri medicinali anti-diabetici rispetto agli studi di sitagliptin e metformina da sole. Queste comprendono ipoglicemia (frequenza molto comune con sulfonilurea o insulina), stipsi (comune con sulfonilurea), edema periferico (comune con pioglitazone) e cefalea e bocca secca (non comune con insulina). Sitagliptin In studi condotti in monoterapia con sitagliptin 100 mg da solo una volta al giorno comparato con il placebo, le reazioni avverse riportate sono state cefalea, ipoglicemia, stipsi, e capogiro.Tra questi pazienti, gli eventi avversi riportati, indipendentemente dalla relazione causale con il medicinale, che si sono verificati in almeno il 5% dei pazienti hanno incluso infezione del tratto respiratorio superiore e rinofaringite. Inoltre, osteoartrite e dolore agli arti sono state riportate con frequenza non comune (> 0,5% più alta tra coloro che utilizzavano sitagliptin rispetto al gruppo di controllo). Metformina Sintomi gastrointestinali sono stati segnalati molto comunemente negli studi clinici e nell’uso successivo alla immissione in commercio di metformina. Sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell’appetito, si verificano con maggiore frequenza all’inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Ulteriori reazioni avverse associate alla metformina includono gusto metallico (comune); acidosi lattica, disturbo funzionale del fegato, epatite, orticaria, eritema e prurito (molto raro). Il trattamento a lungo termine con metformina è stato associato a una riduzione dell’assorbimento della vitamina B12 che molto raramente può portare a carenza clinicamente significativa di vitamina B12 (ad es., anemia megaloblastica). Le categorie di frequenza si basano sulle informazioni riportate sul riassunto delle caratteristiche del prodotto di metformina disponibile nell’Unione Europea. TECOS Studio sulla Sicurezza Cardiovascolare Lo studio TECOS (Studio per la Valutazione dei Risultati Cardiovascolari con Sitagliptin - Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) ha coinvolto 7.332 pazienti trattati con sitagliptin, 100 mg al giorno (o 50 mg al giorno se il valore basale di eGFR era ≥ 30 e < 50 mL/min/1,73 m²) e 7.339 pazienti trattati con placebo nella popolazione iniziale da trattare (intention-to-treat). Entrambi i trattamenti sono stati aggiunti alla terapia solitamente utilizzata per il raggiungimento dei valori standard regionali per l’HbA_1c e per i fattori di rischio CV. L’incidenza globale di eventi avversi gravi nei pazienti trattati con sitagliptin è stata simile a quella dei pazienti trattati con placebo.Nella popolazione iniziale da trattare (intention-to-treat), tra i pazienti che stavano usando insulina e/o una sulfonilurea al basale, l’incidenza di ipoglicemia severa è stata del 2,7% nei pazienti trattati con sitagliptin e del 2,5% nei pazienti trattati con placebo; tra i pazienti che non stavano usando insulina e/o una sulfonilurea al basale, l’incidenza di ipoglicemia severa è stata del 1,0% nei pazienti trattati con sitagliptin e dello 0,7% nei pazienti trattati con placebo. L’incidenza di diagnosi confermate di eventi di pancreatite è stata dello 0,3% nei pazienti trattati con sitagliptin e dello 0,2% nei pazienti trattati con placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.