Riassunto del profilo di sicurezza • Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone Le patologie del sistema emolinfopoietico più comunemente segnalate sono state neutropenia (46,8%), trombocitopenia (36,7%) e anemia (28,4%). La reazione avversa segnalata con maggiore frequenza è stata neuropatia sensitiva periferica (47,8%). Le reazioni avverse di grado 3 o 4 più comunemente segnalate sono state le patologie del sistema emolinfopoietico, incluse neutropenia (41,7%), trombocitopenia (27,3%) e anemia (14,0%). La reazione avversa grave più comunemente segnalata è stata polmonite (11,5%). Altre reazioni avverse gravi osservate comprendevano piressia (4,0%), infezione delle vie respiratorie inferiori (2,9%), embolia polmonare (2,9%), influenza (2,9%) e danno renale acuto (2,9%). • Pomalidomide in associazione con desametasone Le reazioni avverse più comunemente segnalate negli studi clinici sono state le patologie del sistema emolinfopoietico, incluse anemia (45,7%), neutropenia (45,3%) e trombocitopenia (27%); tra le patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: affaticamento (28,3%), piressia (21%) ed edema periferico (13%); e tra le infezioni ed infestazioni: polmonite (10,7%). Sono state osservate reazioni avverse di neuropatia periferica nel 12,3% dei pazienti e sono stati riportati eventi trombotici o embolici venosi (VTE) nel 3,3% dei pazienti. Le reazioni avverse di grado 3 o 4 più comunemente segnalate rientravano tra le patologie del sistema emolinfopoietico, e includevano neutropenia (41,7%), anemia (27%) e trombocitopenia (20,7%); tra le infezioni ed infestazioni: polmonite (9%); e tra le patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: affaticamento (4,7%), piressia (3%) ed edema periferico (1,3%). La reazione avversa grave più comunemente segnalata è stata la polmonite (9,3%). Altre reazioni avverse gravi osservate comprendevano neutropenia febbrile (4,0%), neutropenia (2,0%), trombocitopenia (1,7%) e reazioni avverse di VTE (1,7%). Le reazioni avverse tendevano a comparire con maggiore frequenza entro i primi 2 cicli di trattamento con pomalidomide. Elenco delle reazioni avverse • Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone Nello studio randomizzato CC-4047-MM-007, 278 pazienti sono stati trattati con pomalidomide, bortezomib e desametasone (braccio Pom + Btz +Dex). Per informazioni sulla posologia, vedere paragrafo 4.2. Le reazioni avverse osservate in pazienti trattati con pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone sono elencate nella Tabella 7 in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza per tutte le reazioni avverse e per le reazioni avverse di grado 3 o 4. In conformità all’orientamento attuale, le frequenze per Pom + Btz +Dex (qualsiasi grado) sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100). Tabella 7. Tutte le reazioni avverse (ADR) segnalate nello studio clinico MM-007 nei pazienti trattati con pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone.

Classificazione per sistemi e organi/Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/Frequenza	Reazioni avverse di grado 3-4/Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Molto comune: Polmonite, Bronchite, Infezione delle vie respiratorie superiori, Infezione virale delle vie respiratorie superiori	Molto comune: Polmonite
	Comune: Sepsi, Shock settico, Colite da Clostridium difficile, Infezione delle vie respiratorie, Infezione delle vie respiratorie inferiori, Infezione polmonare, Influenza, Bronchiolite, Infezione delle vie urinarie	Comune: Sepsi, Shock settico, Colite da Clostridium difficile, Bronchite, Infezione delle vie respiratorie superiori, Infezione delle vie respiratorie, Infezione delle vie respiratorie inferiori, Infezione polmonare, Influenza, Bronchiolite, Infezione delle vie urinarie
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Comune: Carcinoma basocellulare
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune: Neutropenia, Trombocitopenia, Leucopenia, Anemia	Molto comune: Neutropenia, Trombocitopenia, Anemia
	Comune: Neutropenia febbrile, Linfopenia	Comune: Neutropenia febbrile, Leucopenia, Linfopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune: Ipokaliemia, Iperglicemia	Comune: Ipokaliemia, Iperglicemia, Ipomagnesiemia, Ipocalcemia, Ipofosfatemia, Iperkaliemia, Ipercalcemia
	Comune: Ipomagnesiemia, Ipocalcemia, Ipofosfatemia, Iperkaliemia, Ipercalcemia
Disturbi psichiatrici	Molto comune: Insonnia	Comune: Depressione, Insonnia
	Comune: Depressione
Patologie del sistema nervoso	Molto comune: Neuropatia sensitiva periferica, Capogiro, Tremore	Comune: Sincope Neuropatia sensitiva periferica Neuropatia sensitivo-motoria periferica
	Comune: Sincope, Neuropatia sensitivo-motoria Periferica, Parestesia, Disgeusia	Non comune: Capogiro, Tremore
Patologie dell'occhio	Comune: Cataratta	Comune: Cataratta
Patologie cardiache	Comune: Fibrillazione atriale	Comune: Fibrillazione atriale
Patologie vascolari	Comune: Trombosi venosa profonda, Ipotensione, Ipertensione	Comune: Ipotensione, Ipertensione
		Non comune: Trombosi venosa profonda
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune: Dispnea, Tosse	Comune: Embolia polmonare, Dispnea
	Comune: Embolia polmonare
Patologie gastrointestinali	Molto comune: Diarrea, Vomito, Nausea, Costipazione	Comune: Diarrea, Vomito, Dolore addominale, Costipazione
	Comune: Dolore addominale, Dolore addominale superiore, Stomatite, Bocca secca, Distensione addominale	Non comune: Dolore addominale superiore, Stomatite, Nausea, Distensione addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune: Eruzione cutanea	Comune: Eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune: Debolezza muscolare, Dolore dorsale	Comune: Debolezza muscolare, Dolore dorsale
	Comune: Dolore osseo, Spasmi muscolari	Non comune: Dolore osseo
Patologie renali e urinarie	Comune: Danno renale acuto, Danno renale cronico, Ritenzione urinaria	Comune: Danno renale acuto, Danno renale cronico, Ritenzione urinaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune: Affaticamento, Piressia, Edema periferico	Comune: Affaticamento, Piressia, Dolore toracico non cardiaco, Edema periferico, Edema
	Comune: Dolore toracico non cardiaco, Edema
Esami diagnostici	Comune: Alanina amminotransferasi Aumentata, Peso diminuito	Comune: Peso diminuito
		Non comune: Alanina amminotransferasi aumentata
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Comune: Caduta	Non comune: Caduta

Elenco delle reazioni avverse • Pomalidomide in associazione con desametasone Nello studio randomizzato CC-4047-MM-003, 302 pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario sono stati esposti a 4 mg di pomalidomide, somministrati una volta al giorno per 21 giorni di ogni ciclo di 28 giorni, in associazione con una bassa dose di desametasone una volta alla settimana. Le reazioni avverse osservate in pazienti trattati con pomalidomide più desametasone sono elencate nella Tabella 8 di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza per tutte le reazioni avverse (ADR) e per le reazioni avverse di grado 3 o 4. La frequenza delle reazioni avverse è quella riferita nel braccio pomalidomide più desametasone dello studio CC-4047-MM-003 (n = 302). All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi e di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. In conformità all’orientamento attuale, le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10) e non comune (≥ 1/1.000, < 1/100). Tabella 8. ADR segnalate nello studio clinico MM-003 in pazienti trattati con pomalidomide in associazione con desametasone

Classificazione per sistemi e organi/ Termine preferito	Tutte le ADR/Frequenza	ADR di grado 3-4/Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Molto comune: Polmonite (infezioni batteriche, virali e micotiche, incluse infezioni opportunistiche)	Comune: Sepsi neutropenica, Polmonite (infezioni batteriche, virali e micotiche, incluse infezioni opportunistiche), Broncopolmonite, Infezione delle vie respiratorie, Infezione delle vie respiratorie superiori
	Comune: Sepsi neutropenica, Broncopolmonite, Bronchite, Infezione delle vie respiratorie, Infezione delle vie respiratorie Superiori, Nasofaringite, Herpes zoster	Non comune: Bronchite, Herpes zoster
Tumori benigni, maligni e nonspecificati (cisti e polipi compresi)	Non comune: Carcinoma cutaneo basocellulare, carcinoma cutaneo squamocellulare	Non comune: Carcinoma cutaneo basocellulare, carcinoma cutaneo squamocellulare
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune: Neutropenia, Trombocitopenia, Leucopenia, Anemia	Molto comune: Neutropenia, Trombocitopenia, Anemia
	Comune: Neutropenia febbrile	Comune: Neutropenia febbrile, Leucopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune: Appetito ridotto	Comune: Iperkaliemia, Iponatriemia
	Comune: Iperkaliemia, Iponatriemia	Non comune: Appetito ridotto
Disturbi psichiatrici	Comune: Stato confusionale	Comune: Stato confusionale
Patologie del sistema nervoso	Comune: Riduzione del livello di coscienza, Neuropatia sensitiva periferica, Capogiro, Tremore	Comune: Riduzione del livello di coscienza
		Non comune: Neuropatia sensitiva periferica, Capogiro, Tremore
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comune: Vertigine	Comune: Vertigine
Patologie vascolari	Comune: Trombosi venosa profonda	Non comune: Trombosi venosa profonda
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune: Dispnea, Tosse	Comune: Dispnea
	Comune: Embolia polmonare	Non comune: Embolia polmonare, Tosse
Patologie gastrointestinali	Molto comune: Diarrea, Nausea, Costipazione	Comune: Diarrea, Vomito, Costipazione
	Comune: Vomito, Emorragia gastrointestinale	Non comune: Nausea, Emorragia gastrointestinale
Patologie epatobiliari	Non comune: Iperbilirubinemia	Non comune: Iperbilirubinemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune: Eruzione cutanea, Prurito	Comune: Eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune: Dolore osseo, Spasmi muscolari	Comune: Dolore osseo
		Non comune Spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie	Comune: Insufficienza renale, Ritenzione di urina	Comune: Insufficienza renale
		Non comune: Ritenzione di urina
Patologie dell’apparato riproduttivo e dellamammella	Comune: Dolore pelvico	Comune: Dolore pelvico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune: Affaticamento, Piressia, Edema periferico	Comune: Affaticamento, Piressia, Edema periferico
Esami diagnostici	Comune: Conta dei neutrofili diminuita, Conta dei leucociti diminuita, Conta delle piastrine diminuita, Alanina amminotransferasi aumentata	Comune: Conta dei neutrofili diminuita, Conta dei leucociti diminuita, Conta delle piastrine diminuita, Alanina amminotransferasi aumentata

Elenco delle reazioni avverse post-marketing In aggiunta alle reazioni avverse sopra citate individuate negli studi clinici registrativi, la Tabella 9 seguente è compilata sulla base dei dati raccolti durante la vigilanza post-marketing. Tabella 9. ADR segnalate nell’uso post-marketing in pazienti trattati con pomalidomide.

Classificazione per sistemi e organi/Termine preferito	Tutte le reazioni avverse /Frequenza	Reazioni avverse di grado 3-4 /Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Non nota: Riattivazione dell’epatite B	Non nota: Riattivazione dell’epatite B
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune: Pancitopenia	Comune: Pancitopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune: Iperuricemia	Comune: Iperuricemia
	Non comune: Sindrome da lisi tumorale	Non comune: Sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema nervoso	Comune: Emorragia intracranica	Non comune: Evento cerebrovascolare, Emorragia intracranica
	Non comune: Evento cerebrovascolare
Patologie cardiache	Comune: Insufficienza cardiaca, Fibrillazione atriale, Infarto del miocardio	Comune: Insufficienza cardiaca, Fibrillazione atriale
		Non comune: Infarto del miocardio
Disturbi del sistema immunitario	Comune: Angioedema, Orticaria	Non comune: Angioedema, Orticaria
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune: Epistassi, Malattia polmonare interstiziale	Non comune: Epistassi, Malattia polmonare interstiziale
Patologie epatobiliari	Non comune: Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non nota: Reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici, Necrolisi epidermica tossica, Sindrome di Stevens-Johnson	Non nota: Reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici, Necrolisi epidermica tossica, Sindrome di Stevens-Johnson
Esami diagnostici	Comune: Acido urico ematico aumentato	Non comune: Acido urico ematico aumentato

Descrizione di reazioni avverse selezionate Teratogenicità Pomalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Pomalidomide si è dimostrata teratogena sia nei ratti che nei conigli quando è stata somministrata durante il periodo dell’organogenesi principale (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). In caso di assunzione durante la gravidanza, nella specie umana è atteso un effetto teratogeno di pomalidomide (vedere paragrafo 4.4). Neutropenia e trombocitopenia Nei pazienti sottoposti a terapia di associazione con pomalidomide negli studi clinici, si è verificata neutropenia in una percentuale fino al 46,8% dei pazienti (41,7% di grado 3 o 4). La neutropenia non ha comportato l’interruzione del trattamento con pomalidomide in alcun paziente ed è risultata grave non di frequente. È stata riportata neutropenia febbrile (NF) nel 3,2-6,7% dei pazienti ed è stata osservata come grave nell’1,8-4,0% dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Nei pazienti sottoposti a terapia di associazione con pomalidomide negli studi clinici, si è verificata trombocitopenia nel 27,0-36,7% dei pazienti. La trombocitopenia è stata di grado 3 o 4 nel 20,7-27,3% dei pazienti, ha comportato l’interruzione di pomalidomide nello 0,7% dei pazienti ed è stata grave nello 0,4-1,7% dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Neutropenia e trombocitopenia tendevano a comparire con maggiore frequenza entro i primi 2 cicli di trattamento con pomalidomideInfezione La tossicità di natura non ematologica più comune è stata l’infezione. Nei pazienti sottoposti a terapia di associazione con pomalidomide negli studi clinici, si è verificata infezione nel 55,0-80,2% dei pazienti (24,0-30,9% di grado 3 o 4). Le infezioni delle vie respiratorie superiori e la polmonite sono state le infezioni comparse con maggiore frequenza. Infezioni fatali (grado 5) si sono verificate nel 2,7-4,0% dei pazienti. Le infezioni hanno comportato la sospensione di pomalidomide nel 2,0-2,9% dei pazienti. Eventi tromboembolici La profilassi con acido acetilsalicilico (e altri anticoagulanti in pazienti ad alto rischio) era obbligatoria per tutti i pazienti negli studi clinici. È raccomandata la terapia anticoagulante (salvo controindicazioni) (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti sottoposti a terapia di associazione con pomalidomide negli studi clinici, si sono verificati eventi tromboembolici venosi (VTE) nel 3,3-11,5% dei pazienti (1,3-5,4% di grado 3 o 4). VTE è stata segnalata come grave nell’1,7-4,3% dei pazienti, non sono state segnalate reazioni fatali e la VTE è stata associata a interruzione di pomalidomide in una percentuale fino all’1,8% dei pazienti. Neuropatia periferica • Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone I pazienti con neuropatia periferica attiva di grado ≥ 2 accompagnata da dolore nei 14 giorni precedenti la randomizzazione sono stati esclusi dagli studi clinici. Si è verificata neuropatia periferica nel 55,4% dei pazienti (10,8% di grado 3, 0,7% di grado 4). I tassi aggiustati per l’esposizione sono risultati paragonabili fra i bracci di trattamento. Circa il 30% dei pazienti che hanno manifestato neuropatia periferica aveva un’anamnesi positiva per neuropatia al basale. La neuropatia periferica ha comportato l’interruzione rispettivamente di bortezomib in circa il 12,9% dei pazienti, di pomalidomide nell’1,8% e di desametasone nel 2,2-8,9% dei pazienti. Consultare anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di bortezomib. • Pomalidomide in associazione con desametasone I pazienti con neuropatia periferica attiva di grado ≥ 2 sono stati esclusi dagli studi clinici. Neuropatia periferica si è verificata nel 12,3% dei pazienti (1,0% di grado 3 o 4). Nessuna reazione di neuropatia periferica è stata segnalata come grave e la neuropatia periferica ha comportato l’interruzione della dose nello 0,3% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4). Emorragia Alterazioni emorragiche sono state osservate con pomalidomide in particolare nei pazienti con fattori di rischio, quali assunzione di medicinali concomitanti che aumentano la predisposizione al sanguinamento. Gli eventi emorragici sono stati epistassi, emorragia intracranica ed emorragia gastrointestinale. Reazioni allergiche e gravi reazioni cutanee Sono stati riportati casi di angioedema e reazioni cutanee gravi, incluse SSJ, NET e DRESS, con l’uso di pomalidomide. I pazienti con un’anamnesi precedente di rash in forma grave associata a lenalidomide o a talidomide non devono ricevere pomalidomide (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.