Sintesi del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati provenienti da 1.200 pazienti trattati con IMBRUVICA in tre studi clinici di fase 2, sei studi randomizzati di fase 3 e dalla esperienza post-marketing. I pazienti trattati negli studi clinici per MCL hanno ricevuto IMBRUVICA alla dose di 560 mg una volta al giorno ed i pazienti trattati negli studi clinici per CLL o WM hanno ricevuto IMBRUVICA alla dose di 420 mg una volta al giorno. Tutti i pazienti negli studi clinici hanno ricevuto IMBRUVICA fino alla progressione della malattia o fino a quando non era più tollerato. Le reazioni avverse più comunemente verificatesi (≥ 20%,) erano diarrea, rash, emorragia (ad es. ecchimosi), neutropenia, dolore muscoloscheletrico, nausea e trombocitopenia. Le reazioni avverse più comuni di grado 3/4 (≥ 5%,) erano neutropenia, polmonite e trombocitopenia. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con ibrutinib con patologie linfoproliferative delle cellule B e quelle emerse nella esperienza post-marketing sono elencate di seguito suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e per gruppo di frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza postmarketing nei pazienti con tumori delle cellule-B^†

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza (Tutti i gradi)	Reazioni avverse	Tutti i gradi (%)	Grado ≥ 3 (%)
Infezioni e infestazioni	Molto comune	Polmonite*#	16	10
		Infezione del tratto respiratorio superiore	18	1
		Infezione della pelle*	14	3
	Comune	Sepsi*#	5	4
		Infezione del tratto urinario	10	2
		Sinusite*	10	1
	Non comune	Infezioni criptococciche*	< 1	0
		Infezioni pneumocistiche*#	1	1
		Infezioni da Aspergillus*	1	< 1
		Riattivazione Epatite B@	< 1	< 1
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Comune	Tumore della pelle non-melanoma*	6	1
		Carcinoma basocellulare	3	< 1
		Carcinoma a cellule squamose	2	< 1
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Neutropenia	30	26
		Trombocitopenia	21	10
	Comune	Neutropenia febbrile	5	5
		Leucocitosi	2	1
		Linfocitosi	1	1
	Rara	Sindrome da leucostasi	< 1	< 1
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Malattia polmonare interstiziale*,#,a	2	< 1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Sindrome da lisi tumoralea	1	1
		Iperuricemia	8	2
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Mal di testa	13	1
	Comune	Neuropatia periferica*, a	5	< 1
		Capogiri	9	0
Patologie dell’occhio	Comune	Visione offuscata	7	0
Patologie cardiache	Comune	Fibrillazione atriale	7	4
	Non comune	Tachiaritmia ventricolare*a,b	1	< 1
Patologie vascolari	Molto comune	Emorragia*#	31	1
		Ecchimosi*	22	1
		Ipertensione*	12	5
	Comune	Epistassi	8	< 1
		Petecchie	7	0
	Non comune	Ematoma subdurale#	1	1
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea	39	3
		Vomito	13	< 1
		Stomatite*	12	1
		Nausea	25	1
		Stipsi	16	< 1
Patologie epatobiliari	Non comune	Insufficienza epatica*,a	< 1	< 1
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Rash*	31	3
	Comune	Orticariaa	1	< 1
		Eritemaa	2	0
		Onicoclasiaa	3	0
	Non comune	Angioedemaa	< 1	< 1
		Panniculite*,a	1	0
	Non nota	Sindrome di Stevens-Johnsona	Non nota	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Artralgia	14	1
		Spasmi muscolari	14	< 1
		Dolore muscoloscheletrico*	30	3
Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Piressia	20	2
		Edema periferico	15	1

† Le frequenze sono arrotondate al numero intero più vicino. * Include più di un termine di reazione avversa. # Includono eventi con esito fatale. @ Termine di livello più basso (LLT - Lower level term) usato per la selezione. ^a Report spontaneo proveniente dall’esperienza post-marketing ^b Frequenza calcolata da studi clinici in monoterapia. Descrizione di reazioni avverse selezionate Interruzioni e riduzioni della dose dovuti a reazioni avverse Dei 1.200 pazienti trattati con IMBRUVICA per patologie linfoproliferative delle cellule B il 5% ha sospeso il trattamento principalmente per gli eventi avversi. Questi comprendevano polmonite, fibrillazione atriale, emorragia e trombocitopenia. Eventi avversi che hanno portato ad una riduzione della dose si sono verificati in circa il 7% dei pazienti. Anziani Dei 1.200 pazienti trattati con IMBRUVICA, il 64% aveva età uguale o superiore ai 65 anni. La polmonite di grado 3 o maggiore si è verificata con maggior frequenza nei pazienti anziani trattati con IMBRUVICA (12% dei pazienti con età ≥ 65 contro il 7% dei pazienti con età < 65 anni). Sicurezza a lungo termine Sono stati analizzati i dati relativi alla sicurezza a lungo termine raccolti nell’arco di 4 anni da 1.177 pazienti (CLL/SLL n = 807 e MCL n = 370) trattati con IMBRUVICA. La durata mediana del trattamento per CLL/SLL era di 45 mesi, con il 70% e 40% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento per più di 2 anni e 4 anni. La durata mediana del trattamento per MCL era di 11 mesi, con il 31% e il 14% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento per più di 2 anni e 4 anni. Il profilo di sicurezza generale noto dei pazienti esposti a IMBRUVICA è rimasto costante, ad eccezione di una prevalenza crescente di ipertensione, senza alcun nuovo rischio per la sicurezza identificato. La prevalenza di ipertensione di grado ≥ 3 era del 4% (anno 0-1), 6% (anno 1-2), 8% (anno 2-3) e 8% (anno 3-4). L’incidenza per il periodo di 4 anni era del 10%. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.