GRAFALON e un prodotto contenente immunoglobuline con proprietà immunosoppressive. Tra gli effetti indesiderati ben noti relativi alla classe figurano sintomi correlati al rilascio di citochine, reazioni di ipersensibilità quali anafilassi e altri fenomeni allergici, maggiore suscettibilità alle infezioni e comparsa di patologie maligne. La natura e la frequenza delle reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state analizzate in un’analisi integrata della sicurezza sulla base di 6 studi clinici a cui hanno partecipato 242 pazienti nelle indicazioni: prevenzione del rigetto in pazienti sottoposti a trapianto renale (136 pazienti) e trattamento di condizionamento precedente il trapianto di cellule staminali allogeniche (106 pazienti). Il 94% dei pazienti analizzati ha manifestato almeno un effetto indesiderato. Il modello degli effetti indesiderati osservati riflette in parte le comuni complicanze che si manifestano tipicamente dopo le corrispondenti procedure, trapianto renale (infezione del tratto urinario, insufficienza renale) e trapianto di cellule staminali allogeniche (pancitopenia, infiammazione mucosale). Nella seguente tabella sono elencate le reazioni avverse osservate con GRAFALON, classificate secondo la frequenza e per classi di sistemi e organi. Le classi di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da _1/100 a _1/10), non comune (da _1/1.000 a _1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Reazioni avverse con GRAFALON

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comuni	pancitopenia**, trombocitopenia, anemia, leucopenia
Non comuni	policitemia
Patologie cardiache
Comuni	tachicardia
Patologie dell’occhio
Comuni	fotofobia
Patologie gastrointestinali
Molto comune	vomito, nausea, diarrea, dolore addominale
Comuni	stomatite
Non comuni	Esofagite da reflusso, dispepsia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	piressia**, brividi
Comuni	astenia, dolore toracico, ipertermia, infiammazione mucosale, edema periferico
Non comuni	edema
Patologie epatobiliari
Comuni	iperbilirubinemia
Disturbi del sistema immunitario
Comuni	shock anafilattico**, reazione anafilattica, ipersensibilità
Infezioni e infestazioni
Molto comune	infezione da CMV*, infezione del tratto urinario*
Comuni	sepsi batterica**, pneumonia**, pielonefrite*, infezione da herpes, influenza, candidosi orale, bronchite, rinite, sinusite, nasofaringite, infezione cutanea
Non comuni	infezione della sede del catetere, infezione da virus di Epstein-Barr, infezione gastrointestinale, erisipela, infezione della ferita
Esami diagnostici
Comuni	aumento della concentrazione ematica di creatinina*, positività dell'antigene del Citomegalovirus, aumento della proteina C-reattiva
Non comuni	aumento degli enzimi epatici
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comuni	iperlipidemia
Non comuni	ritenzione idrica, ipercolesterolemia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comuni	mialgia, artralgia, dolore lombare, rigidità muscolo-scheletrica
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Comuni	disturbo linfoproliferativo*
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	cefalea, tremore
Comuni	parestesia
Patologie renali e urinarie
Comuni	necrosi tubulare renale*, ematuria
Non comuni	insufficienza renale**, necrosi renale*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	dispnea
Comuni	tosse, epistassi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comuni	eritema, prurito, rash
Non comuni	eruzione causata dal farmaco
Patologie vascolari
Molto comune	vampate di calore
Comuni	ipotensione*, patologia venocclusiva, ipertensione
Non comuni	shock**, linfocele

Comuni parestesia * reazione grave ** reazione grave, in singoli casi con esito letale Reazioni avverse di interesse particolare Sintomi correlati al rilascio di citochine Queste reazioni, che si manifestano a causa del rilascio di citochine, includono febbre, brividi, cefalea, nausea, vomito, tachicardia e alterazioni circolatorie. Tali reazioni, riassumibili nell’entità clinica di sindrome da rilascio di citochine, sono state frequentemente osservate durante o dopo la somministrazione di GRAFALON. I sintomi sono di solito ben gestibili. Per alleviare questi sintomi sì a somministrare una terapia farmacologica di profilassi. Reazioni di ipersensibilità Durante e dopo la somministrazione sono state comunemente osservate reazioni quali vampate di calore, rash, eritema, edema, dispnea con o senza broncospasmo e tosse. Tali reazioni di solito rispondono bene al trattamento. La somministrazione di un’appropriata terapia farmacologica di profilassi può migliorare tali sintomi. La comparsa di shock anafilattico/anafilattoide impone l’interruzione immediata dell’infusione. La malattia da siero, osservata in caso di trattamento con GRAFALON per un periodo prolungato e a basso dosaggio, e raramente grave e di solito risponde bene al trattamento sintomatico. Variazioni ematologiche Variazioni transitorie della conta dei trombociti e dei leucociti, altrimenti documentate come trombocitopenia e leucopenia, sono state comunemente osservate a seguito di somministrazione di GRAFALON. Dopo la somministrazione di GRAFALON e stata comunemente osservata anemia. Infezioni I pazienti trattati con regimi immunosoppressivi presentano una maggiore suscettibilità alle infezioni. Nel corso del primo anno successivo al trapianto, la maggior parte dei pazienti trattati con GRAFALON ha sviluppato infezioni di origine batterica, virale o micotica. L’infezione del tratto urinario e un’infezione batterica molto comune; infezioni virali molto comuni sono causate da CMV. Tra le infezioni comunemente osservate figurano sepsi batterica, polmonite batterica, pielonefrite, infezioni virali erpetiche e candidosi orale. Le infezioni da EBV, la polmonite da CMV e la gastroenterite da CMV sono infezioni virali non comuni. La candidosi sistemica e un’infezione fungina non comune. La maggior parte delle infezioni sono di solito gestibili mediante terapia. Sono stati riferiti casi isolati di infezioni con pericolo di vita o anche con esito letale. L’appropriato monitoraggio e il trattamento profilattico possono ridurre il tasso di infezioni. Patologie maligne Negli studi e nelle pubblicazioni, l’incidenza di patologie maligne manifestatesi a seguito di trattamento con GRAFALON e generalmente bassa ed e paragonabile a quella osservata per altre combinazioni di farmaci immunosoppressivi. Si è osservato disturbo linfoproliferativo posttrapianto esclusivamente in pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche (1,7%). Altre reazioni clinicamente rilevanti Sono stati osservati rari casi (inferiori a 1 paziente su 1000) di emolisi in relazione alla somministrazione di GRAFALON, raramente con esito letale. Popolazione pediatrica I dati al momento disponibili sono limitati. Le informazioni disponibili indicano che il profilo di sicurezza di GRAFALON nei pazienti pediatrici non è sostanzialmente diverso da quello osservato negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili