Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse (ADR) erano generalmente associate al meccanismo di inibizione di afatinib di EGFR. Il riassunto di tutte le ADR è riportato nella Tabella 2. Le ADR più frequenti sono state diarrea ed eventi avversi a livello cutaneo (vedere paragrafo 4.4) oltre a stomatite e paronichia (vedere anche Tabella 3, 4 e 5). Nel complesso, la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2) ha determinato una più bassa frequenza di reazioni avverse comuni. Nei pazienti trattati una volta al giorno con 40 mg di GIOTRIF, riduzioni della dose a causa di ADR si sono verificate nel 57% dei pazienti nello studio LUX-Lung 3 e nel 25% dei pazienti nello studio LUX-Lung 8. La percentuale di interruzione dovuta alle ADR diarrea e rash cutaneo/acne era rispettivamente dell’1,3% e 0% nello studio LUX-Lung 3 e del 3,8% e 2,0% nello studio LUX-Lung 8. Le reazioni avverse ILD-simili sono state riportate nello 0,7% dei pazienti trattati con afatinib. Sono state riportate condizioni cutanee di tipo bolloso, vescicolare o esfoliativo inclusi rari casi indicativi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica sebbene in questi casi fossero possibili eziologie alternative (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse La Tabella 2 riassume le frequenze delle ADR da tutti gli studi nel NSCLC e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio con dosi giornaliere di GIOTRIF di 40 mg o 50 mg in monoterapia. Sono stati utilizzati i seguenti termini per classificare le ADR per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 2: Riassunto delle ADR per categoria di frequenza

Sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Infezioni ed infestazioni	Paronichia 1	Cistite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Appetito ridotto	Disidratazione, Ipokaliemia
Patologie del sistema nervoso		Disgeusia
Patologie dell’occhio		Congiuntivite, Occhio secco	Cheratite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Epistassi	Rinorrea	Malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali	Diarrea, Stomatite² , Nausea, Vomito	Dispepsia, Cheilite	Pancreatite, Perforazione gastrointestinale
Patologie epatobiliari		Aumento dell’alanina aminotransferasi, Aumento dell’aspartato aminotransferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash cutaneo³ , Dermatite acneiforme 4 , Prurito 5 , Secchezza cutanea 6	Sindrome di eritrodisestesia palmare-plantare, Malattie delle unghie8		Sindrome di Stevens-Johnson 7 , Necrolisi epidermica tossica7
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie		Compromissione renale/ Insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Piressia
Esami diagnostici		Peso corporeo diminuito

¹ Include Paronichia, Infezione ungueale, Infezione al letto ungueale ² Include Stomatite, Stomatite aftosa, Infiammazione della mucosa, Ulcerazione della bocca, Erosione della mucosa orale, Erosione della mucosa, Ulcera della mucosa ³ Include il gruppo dei termini preferiti per rash cutaneo ⁴ Include Acne, Acne pustolosa, Dermatite acneiforme ⁵ Include Prurito, Prurito generalizzato ⁶ Include Secchezza cutanea, Cute screpolata ⁷ Sulla base dell’esperienza successiva all’immissione in commercio ⁸ Include Malattie delle unghie, Onicolisi, Tossicità ungueale. Onicoclasi, Unghia incarnita, Punteggiatura ungueale, Onicomadesi, Alterazione del colore delle unghie, Distrofia ungueale, Striature ungueali e Onicogrifosi Descrizione delle reazioni avverse selezionate Le ADR molto comuni verificatesi in almeno il 10% dei pazienti trattati con GIOTRIF nel corso degli studi LUX-Lung 3 e LUX-Lung 7 sono riassunte nelle Tabelle 3 e 4 per Grado secondo i National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC). Tabella 3: ADR molto comuni nello studio LUX-Lung 3

	GIOTRIF(40 mg/giorno) N=229			Pemetrexed/Cisplatino N=111
Grado NCI-CTC	Qualsiasi Grado	3	4	Qualsiasi Grado	3	4
Termine MedDRA Preferito	%	%	%	%	%	%
Infezioni ed infestazioni
Paronichia1	57,6	11,4	0	0	0	0
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Appetito ridotto	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Patologie gastrointestinali
Diarrea	95,2	14,4	0	15,3	0	0
Stomatite² , Cheilite	69,9 12,2	8,3 0	0,4 0	13,5 0,9	0,9 0	0 0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash cutaneo³	70,3	14	0	6,3	0	0
Dermatite acneiforme4	34,9	2,6	0	0	0	0
Secchezza cutanea5	29,7	0,4	0	1,8	0	0
Prurito6	19,2	0,4	0	0,9	0	0
Esami diagnostici
Peso corporeo diminuito	10,5	0	0	9.0	0	0

¹ Include Paronichia, Infezione ungueale, Infezione al letto ungueale ² Include Stomatite, Stomatite aftosa, Infiammazione della mucosa, Ulcerazione della bocca, Erosione della mucosa orale, Erosione della mucosa, Ulcera della mucosa ³ Include il gruppo dei termini preferiti per rash cutaneo ⁴ Include Acne, Acne pustolosa, Dermatite acneiforme ⁵ Include Secchezza cutanea, Cute screpolata ⁶ Include Prurito, Prurito generalizzato Tabella 4: ADR molto comuni nello studio LUX-Lung 7

	GIOTRIF(40 mg/giorno)N=160			Gefitinib N=159
Grado NCI-CTC	Qualsias i grado	3	4	Qualsias i grado	3	4
Termine preferito MedDRA	%	%	%	%	%	%
Infezioni ed infestazioni
Paronichia¹	57,5	1,9	0	17,0	0,6	0
Cistite²	11,3	1,3	0	7,5	1,3	0,6
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Appetito ridotto	27,5	1,3	0	24,5	1,9	0
Ipokaliemia³	10,6	2,5	1,3	5,7	1,3	0
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Rinorrea4	19,4	0	0	7,5	0	0
Epistassi	18,1	0	0	8,8	0	0
Patologie gastrointestinali
Diarrea	90,6	13,8	0,6	64,2	3,1	0
Stomatite5	64,4	4,4	0	27,0	0	0
Nausea	25,6	1,3	0	27,7	1,3	0
Vomito	19,4	0,6	0	13,8	2,5	0
Dispepsia	10,0	0	0	8,2	0	0
Patologie epatobiliari
Aumento dell’alanina aminotransferasi	11,3	0	0	27,7	8,8	0,6
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash cutaneo6	80,0	7,5	0	67,9	3,1	0
Secchezza cutanea	32,5	0	0	39,6	0	0
Prurito7	25,6	0	0	25,2	0	0
Dermatite acneiforme8	23,8	1,9	0	32,1	0,6	0
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Piressia	13,8	0	0	6,3	0	0
Esami diagnostici
Peso corporeo diminuito	10,0	0,6	0	5,7	0,6	0

¹ Include Paronichia, Infezione ungueale, Infezione al letto ungueale ² Include Cistite, Infezione delle vie urinarie ³ Include Ipokaliemia, Livelli di potassio nel sangue diminuiti ⁴ Include Rinorrea, Infiammazione nasale ⁵ Include Stomatite, Stomatite aftosa, Infiammazione della mucosa, Ulcerazione della bocca, Erosione della mucosa ⁶ Include il gruppo dei termini preferiti per rash cutaneo ⁷ Include Prurito, Prurito generalizzato ⁸ Include Dermatite acneiforme, Acne Anomalie del test di funzione epatica Sono stati osservati valori anomali nei test di funzione epatica (incluso aumento di ALT e AST) nei pazienti trattati con GIOTRIF 40 mg. Questi aumenti erano prevalentemente transitori e non portavano a sospensione del trattamento. Aumenti di ALT di Grado 2 (> da 2,5 a 5,0 volte il limite superiore del livello normale (ULN)) si sono verificati in meno dell’8% dei pazienti trattati con questo medicinale. Aumenti di Grado 3 (> da 5,0 a 20,0 volte l’ULN) si sono verificati in meno del 4% dei pazienti trattati con GIOTRIF (vedere paragrafo 4.4). Descrizione delle reazioni avverse selezionate Le ADR molto comuni che si sono verificate in almeno il 10% dei pazienti trattati con GIOTRIF nel corso dello studio LUX-Lung 8 sono riassunte nella Tabella 5 per Grado secondo i National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC). Tabella 5: ADR molto comuni nello studio LUX-Lung 8*

	GIOTRIF(40 mg/giorno) N=392			Erlotinib N=395
Grado NCI-CTC	Qualsiasi grado	3	4	Qualsiasi grado	3	4
Termine MedDRA preferito	%	%	%	%	%	%
Infezioni ed infestazioni
Paronichia¹	11,0	0,5	0	5,1	0,3	0
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Appetito ridotto	24,7	3,1	0	26,1	2,0	0
Patologie gastrointestinali
Diarrea	74,7	9,9	0,8	41,3	3,0	0,3
Stomatite²	30,1	4,1	0	10,6	0,5	0
Nausea	20,7	1,5	0	16,2	1,0	0,3
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash cutaneo³	60,7	5,4	0	56,7	8,1	0
Dermatite acneiforme4	14,0	1,3	0	18,0	2,5	0

^* Riportando la frequenza dei pazienti con AE di tutte le cause ¹ Include Paronichia, Infezione ungueale, Infezione al letto ungueale ² Include Stomatite, Stomatite aftosa, Infiammazione della mucosa, Ulcerazione della bocca, Erosione della mucosa orale, Erosione della mucosa, Ulcera della mucosa ³ Include il gruppo di termini preferiti per il rash cutaneo ⁴ Include Acne, Acne pustolosa, Dermatite acneiforme Anomalie del test di funzione epatica Sono stati osservati valori anomali nel test di funzione epatica (incluso aumenti di ALT e AST) nei pazienti trattati con GIOTRIF 40 mg. Questi aumenti erano prevalentemente transitori e non portavano a sospensione del trattamento. Aumenti di ALT di Grado 2 si sono verificati nell’1% e di Grado 3 nello 0,8% dei pazienti trattati con GIOTRIF (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.