Riassunto del profilo di sicurezza Di seguito sono elencate le reazioni avverse segnalate per Gilenya 0,5 mg negli studi D2301 (FREEDOMS) e D2309 (FREEDOMS II). Sono riportate anche reazioni avverse derivanti dall’esperienza post-marketing con Gilenya mediante segnalazioni spontanee o da casi di letteratura. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella delle reazioni avverse

Infezioni ed infestazioni
Molto comune:	Influenza
	Sinusite
Comune:	Infezioni da herpes virus
	Bronchite
	Pitiriasi versicolor
Non comune:	Polmonite
Non nota	Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)**
	Infezioni criptococciche**
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Comune:	Carcinoma basocellulare
Non comune:	Melanoma maligno****
Raro:	Linfoma***
	Carcinoma a cellule squamose****
Molto raro:	Sarcoma di Kaposi****
Non nota:	Carcinoma a cellule di Merkel***
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:	Linfopenia
	Leucopenia
Non comune:	Trombocitopenia
Non nota:	Edema periferico***
Disturbi del sistema immunitario
Non nota:	Reazioni di ipersensibilità, inclusi rash, orticaria e angioedema subito dopo l’inizio del trattamento***
Disturbi psichiatrici
Comune:	Depressione
Non comune:	Umore depresso
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:	Cefalea
Comune:	Capogiri
	Emicrania
Non comune:	Crisi convulsiva
Raro:	Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)*
Non nota:	Severa esacerbazione della malattia dopo l’interruzione del trattamento di Gilenya***
Patologie dell’occhio
Comune:	Visione offuscata
Non comune:	Edema maculare
Patologie cardiache
Comune:	Bradicardia
	Blocco atrioventricolare
Molto raro:	Inversione dell’onda T***
Patologie vascolari
Comune:	Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune:	Tosse
Comune:	Dispnea
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Diarrea
Non comune:	Nausea***
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:	Eczema
	Alopecia
	Prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune:	Dolore alla schiena
Comune:	Mialgia
	Artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune:	Astenia
Esami diagnostici
Molto comune:	Aumento dei livelli degli enzimi epatici (aumento dei livelli di ALT, gamma glutamiltransferasi, aspartato transaminasi)
Comune:	Aumento dei livelli ematici dei trigliceridi
Non comune:	Diminuzione della conta dei neutrofili
* Non segnalato negli studi FREEDOMS, FREEDOMS II e TRANSFORMS. La categoria di frequenza degli eventi è stata basata su un’esposizione a fingolimod stimata di circa 10.000 pazienti in tutti gli studi clinici.
** PML e infezioni criptococciche (inclusi casi di meningite criptococcica) sono state segnalate nell’esperienza post- marketing (vedere paragrafo 4.4).
*** Reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee e dalla letteratura.
**** La categoria di frequenza e la valutazione del rischio sono state basate su un’esposizione a fingolimod 0,5 mg stimata di oltre 24.000 pazienti in tutti gli studi clinici.

Descrizione di alcune specifiche reazioni avverse Infezioni Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla, il tasso generale di infezioni (65,1%) riportato con la dose di 0,5 mg è risultato simile a quello osservato con il placebo. Tuttavia le infezioni delle basse vie respiratorie, principalmente bronchiti e, in misura minore, infezioni erpetiche e polmoniti, sono risultate più frequenti nei pazienti trattati con Gilenya. Sono stati segnalati alcuni casi di infezione erpetica disseminata, inclusi casi fatali, anche con la dose di 0,5 mg. Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di infezioni da patogeni opportunisti, come ad esempio patogeni virali (es. virus varicella-zoster [VZV], virus di John Cunningham [JCV] responsabile della leucoencefalopatia multifocale progressiva, virus herpes simplex [HSV]), fungini (es. criptococchi incluso quello responsabile della meningite criptococcica) o batterici (es. micobatterio atipico), alcuni dei quali sono stati fatali (vedere paragrafo 4.4). Nella fase successiva all’immissione in commercio, casi di infezione da papilloma virus umano (HPV), compresi papilloma, displasia, condilomi e cancro correlato a HPV, sono stati riportati durante il trattamento con fingolimod. Per le proprietà immunosoppresive di fingolimod, si deve prendere in considerazione la vaccinazione contro il virus HPV prima di iniziare il trattamento con fingolimod, tenendo conto delle raccomandazioni sulla vaccinazione. Si raccomanda lo screening per il cancro, compreso il Pap test, come da standard di cura. Edema maculare Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla l’edema maculare si è verificato nello 0,5% dei pazienti trattati con la dose raccomandata di 0,5 mg e nell’1,1% dei pazienti trattati con la dose più alta (1,25 mg). La maggior parte dei casi si è verificata entro i primi 3-4 mesi di terapia. Alcuni pazienti hanno riferito offuscamento della vista e diminuzione dell’acuità visiva; altri soggetti sono risultati asintomatici e la diagnosi è stata effettuata durante una visita oftalmologica di routine. Generalmente l’edema maculare è migliorato o si è risolto spontaneamente dopo l’interruzione del trattamento con Gilenya. Non è stato studiato il rischio di una ricorrenza dopo una nuova esposizione al trattamento. L’incidenza di edema maculare è aumentata nei pazienti con sclerosi multipla con storia di uveite (17% con storia di uveite vs. 0,6% senza storia di uveite). Gilenya non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito, una patologia associata ad un aumentato rischio di edema maculare (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici in pazienti sottoposti a trapianto renale in cui sono stati inclusi pazienti con diabete mellito, il trattamento con fingolimod 2,5 mg e 5 mg ha determinato un incremento di due volte dell’incidenza di edema maculare. Bradiaritmia L’inizio del trattamento con Gilenya determina una transitoria diminuzione della frequenza cardiaca e può anche essere associato a ritardi nella conduzione atrioventricolare. Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla, la massima diminuzione nella frequenza cardiaca è stata osservata entro le prime 6 ore dopo l’inizio del trattamento, con diminuzioni della frequenza in media di 12-13 battiti al minuto in corso di trattamento con Gilenya 0,5 mg. Raramente si è osservata una diminuzione della frequenza cardiaca al di sotto dei 40 battiti al minuto nei pazienti adulti e al di sotto di 50 battiti al minuto nei pazienti pediatrici trattati con Gilenya 0,5 mg. La frequenza cardiaca media è ritornata verso i valori basali entro 1 mese di trattamento continuativo. La bradicardia è stata generalmente asintomatica, ma alcuni pazienti hanno manifestato sintomi da lievi a moderati, compresi ipotensione, capogiri, fatica e/o palpitazioni, che si sono risolti entro le prime 24 ore dall’inizio del trattamento (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.1). In studi clinici nella sclerosi multipla, si è osservato blocco atrio-ventricolare di primo grado (prolungamento dell’intervallo PR all’ECG) dopo l’inizio del trattamento in pazienti adulti e pediatrici. Negli studi clinici in adulti si è verificato nel 4,7% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg, nel 2,8% dei pazienti trattati con interferone beta-1a intramuscolo e nel 1,6% dei pazienti trattati con placebo. In meno dello 0,2% dei pazienti adulti trattati con Gilenya 0,5 mg è stato segnalato blocco atrio-ventricolare di secondo grado. Nell’esperienza post-marketing, durante le 6 ore di monitoraggio dopo la prima dose di Gilenya, sono stati segnalati isolati episodi di blocco atrioventricolare completo, transitorio e a risoluzione spontanea. Le anomalie nella conduzione, osservate sia negli studi clinici sia nell’esperienza post-marketing, sono state solitamente transitorie, asintomatiche e si sono risolte entro le prime 24 ore dall’inizio del trattamento. Sebbene per la maggior parte dei pazienti non sia stato necessario alcun intervento medico, ad un paziente in trattamento con Gilenya 0,5 mg è stata somministrata isoprenalina in seguito ad un episodio asintomatico di blocco atrio-ventricolare di secondo grado di tipo Mobitz 1. Nell’esperienza post-marketing, nelle 24 ore successive alla somministrazione della prima dose si sono verificati eventi isolati ad insorgenza tardiva, inclusa asistolia transitoria e morte inspiegabile. La valutazione di questi casi è complicata a causa della presenza di medicinali concomitanti e/o di patologie preesistenti. Non è certa la correlazione di questi eventi con Gilenya. Pressione arteriosa Negli studi clinici condotti in pazienti con sclerosi multipla, il trattamento con Gilenya 0,5 mg è stato associato ad un aumento medio della pressione sistolica di circa 3 mmHg e della pressione diastolica di circa 1 mmHg: questi aumenti si sono manifestati circa 1 mese dopo l’inizio del trattamento e si sono mantenuti con la prosecuzione del trattamento. È stata segnalata ipertensione nel 6,5% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e nel 3,3% dei pazienti trattati con placebo. Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati, entro il primo mese e nel primo giorno di trattamento, casi di ipertensione che possono richiedere il trattamento con farmaci antiipertensivi o l’interruzione di Gilenya (vedere anche paragrafo 4.4 Effetti sulla pressione arteriosa). Funzionalità epatica In pazienti adulti e pediatrici con sclerosi multipla trattati con Gilenya sono stati segnalati aumenti dei livelli degli enzimi epatici. Negli studi clinici, si è osservato un innalzamento asintomatico dei livelli ematici di ALT ≥3 volte e ≥5 volte il limite superiore del range di normalità (ULN) rispettivamente nell’8,0% e nel 1,8% dei pazienti adulti trattati con Gilenya 0,5 mg. In alcuni pazienti sottoposti nuovamente al trattamento dopo sospensione, si è riverificato innalzamento delle transaminasi epatiche, a conferma di una relazione esistente tra questo aumento e il medicinale. Negli studi clinici aumenti delle transaminasi epatiche si sono verificati in qualsiasi momento durante il trattamento, anche se la maggior parte si è verificata nei primi 12 mesi. I livelli di ALT sono ritornati nella norma circa 2 mesi dopo l’interruzione del trattamento con Gilenya. In un piccolo numero di pazienti (N=10 alla dose 1,25 mg, N=2 alla dose 0,5 mg), in cui si sono verificati innalzamenti di ALT ≥5 volte il limite superiore del range di normalità e che hanno continuato la terapia con Gilenya, i valori di ALT sono tornati alla normalità entro circa 5 mesi (vedere anche paragrafo 4.4 Funzionalità epatica). Patologie del sistema nervoso Negli studi clinici, in pazienti trattati con fingolimod alle dosi più elevate (1,25 mg e 5,0 mg), si sono verificati rari eventi che hanno interessato il sistema nervoso e che comprendono ictus ischemico ed emorragico e disturbi neurologici atipici, come ad esempio eventi simili alla encefalomielite acuta disseminata (EAD). Casi di crisi convulsive, compreso stato epilettico, sono stati riportati con l’uso di Gilenya negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing. Patologie vascolari Rari casi di arteriopatia obliterante periferica si sono verificati in pazienti trattati con fingolimod alle dosi più elevate (1,25 mg). Sistema respiratorio Durante il trattamento con Gilenya sono state osservate lievi diminuzioni dose-dipendenti dei valori del volume espiratorio forzato (FEV₁) e della capacità di diffusione per il monossido di carbonio (DLCO), diminuzioni che si sono verificate nel primo mese e sono rimaste stabili nel corso del trattamento. Al mese 24 la riduzione in percentuale dei valori basali del FEV₁ previsto è stata del 2,7% per fingolimod 0,5 mg e del 1,2% per il placebo, una differenza che si è risolta dopo l’interruzione del trattamento. Per la DLCO le riduzioni al mese 24 sono state del 3,3% per fingolimod 0,5 mg e del 2,7% per il placebo. Linfomi Sia negli studi clinici sia nell’esperienza post-marketing sono stati riportati casi di linfoma di diverse tipologie, compreso un caso fatale di linfoma a cellule B con positività per il virus di Epstein-Barr (EBV). L’incidenza di casi di linfoma (a cellule B e a cellule T) è risultata superiore negli studi clinici rispetto a quella attesa nella popolazione generale. Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati anche alcuni casi di linfoma a cellule T, inclusi casi di linfoma cutaneo a cellule T (micosi fungoide). Sindrome emofagocitica Sono stati riportati casi molto rari di sindrome emofagocitica (Haemophagocytic syndrome, HPS) con esito fatale in pazienti trattati con fingolimod nel contesto di un’infezione. L’HPS è una condizione rara che è stata descritta in associazione ad infezioni, immunosoppressione e una varietà di malattie autoimmuni. Popolazione pediatrica Nello studio controllato pediatrico D2311 (vedere paragrafo 5.1), il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 10 e meno di 18 anni) in trattamento con 0,25 mg o 0,5 mg di fingolimod al giorno è stato nel complesso simile a quello osservato nei pazienti adulti. Nello studio sono stati osservati, tuttavia, più disturbi neurologici e psichiatrici. È necessaria cautela in questi sottogruppo per le conoscenze molto limitate disponibili dallo studio clinico. Nello studio pediatrico, casi di crisi convulsive sono stati riportati nel 5,6% dei pazienti trattati con fingolimod e nello 0,9% dei pazienti trattati con interferone beta-1a. È noto che depressione e ansia si verificano con una frequenza aumentata nella popolazione affetta da sclerosi multipla. Depressione e ansia sono state riportate anche nei pazienti pediatrici trattati con fingolimod. Lievi isolati aumenti di bilirubina sono stati osservati in pazienti pediatrici in trattamento con fingolimod. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.