Gazyvaro deve essere somministrato sotto l'attenta supervisione di un medico esperto e in un ambiente con immediata disponibilità di apparecchiature per la rianimazione. Posologia Profilassi e premedicazione della sindrome da lisi tumorale (Tumour Lysis Syndrome, TLS) I pazienti che presentano un’elevata massa tumorale e/o un’elevata conta dei linfociti circolanti (> 25 x 10⁹/l) e/o una compromissione renale (Cl Cr < 70 ml/min) sono considerati a rischio di TSL e devono ricevere una profilassi. La profilassi deve consistere in un’adeguata idratazione e somministrazione di uricostatici (per es. allopurinolo) o in un idoneo trattamento alternativo quale un urato-ossidasi (per es. rasburicase), 12-24 ore prima dell’inizio dell’infusione di Gazyvaro, secondo la pratica clinica corrente (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono continuare a ricevere la profilassi prima di ogni successiva infusione, se ritenuto opportuno. Profilassi e premedicazione per le reazioni correlate all’infusione (Infusion-Related Reaction, IRR) La premedicazione con medicinali da somministrare al fine di ridurre il rischio di IRR è descritta in tabella 1 (vedere anche paragrafo 4.4). La premedicazione con corticosteroidi è raccomandata in pazienti con LF ed è obbligatoria in pazienti con LLC al primo ciclo di trattamento (vedere tabella 1). La premedicazione per le successive infusioni ed altre premedicazioni devono essere effettuate come di seguito descritto. Durante il tempo in cui Gazyvaro viene somministrato per via endovenosa può verificarsi ipotensione come sintomo di una IRR. Pertanto, si deve valutare la sospensione di trattamenti antipertensivi nelle 12 ore precedenti e per tutta la durata di ciascuna infusione di Gazyvaro, nonché nella prima ora successiva alla somministrazione (vedere paragrafo 4.4). Tabella 1 Premedicazione con medicinali da somministrare prima dell’infusione di Gazyvaro per ridurre il rischio di IRR in pazienti con LLC e LF (vedere paragrafo 4.4)

Giorno del ciclo di trattamento	Pazienti che necessitano di premedicazione	Premedicazione	Somministrazione
Ciclo 1: Giorno 1 per LLC e LF	Tutti i pazienti.	Corticosteroide endovenoso1,4 (obbligatoria per LLC e raccomandata per LF)	Completata almeno 1 ora prima dell’infusione di Gazyvaro
		Analgesico/antipiretico orale²	Almeno 30 minuti prima dell’infusione di Gazyvaro
		Antistaminico³
Ciclo 1: Giorno 2 solo per LLC	Tutti i pazienti.	Corticosteroide endovenoso¹ (obbligatoria)	Completata almeno 1 ora prima dell’infusione di Gazyvaro
		Analgesico/antipiretico orale²	Almeno 30 minuti prima dell’infusione di Gazyvaro
		Antistaminico³
Tutte le infusioni successive per LLC e LF	Pazienti senza IRR durante l’infusione precedente	Analgesico/antipiretico orale²	Almeno 30 minuti prima dell’infusione di Gazyvaro
	Pazienti con una IRR (di grado 1 o 2) durante l’infusione precedente	Analgesico/antipiretico orale² Antistaminico³
	Pazienti con una IRR di grado 3 durante l’infusione precedente OPPURE Pazienti con conta linfocitaria >25 x 109/l prima del trattamento successivo	Corticosteroide endovenoso1,4	Completata almeno 1 ora prima dell’infusione di Gazyvaro
		Analgesico/antipiretico orale² Antistaminico³	Almeno 30 minuti prima dell’infusione di Gazyvaro

¹100 mg di prednisone/prednisolone oppure 20 mg di desametasone oppure 80 mg di metilprednisolone. L’idrocortisone non deve essere utilizzato poiché non si è dimostrato efficace nel ridurre la frequenza delle IRR. ² Per es. 1.000 mg di acetaminofene/paracetamolo. ³ Per es. 50 mg di difenidramina. ⁴Qualora venga somministrato un regime chemioterapico a base di corticosteroidi lo stesso giorno di Gazyvaro, il corticosteroide può essere somministrato come medicinale orale purché ciò avvenga almeno 60 minuti prima dell’infusione di Gazyvaro, nel qual caso non è necessaria alcuna premedicazione supplementare con corticosteroidi e.v. Dose Leucemia linfatica cronica (LLC, in associazione a clorambucile¹) Per pazienti con LLC, la dose raccomandata di Gazyvaro in associazione a clorambucile è illustrata nella Tabella 2. Ciclo 1 La dose raccomandata di Gazyvaro in associazione a clorambucile è pari a 1.000 mg somministrati complessivamente nel Giorno 1 e il Giorno 2, (o solo il Giorno 1), e 1.000 mg somministrati il Giorno 8 e il Giorno 15 del primo ciclo di trattamento della durata di 28 giorni. Per l’infusione dei Giorni 1 e 2 devono essere preparate due sacche infusionali (100 mg per il Giorno 1 e 900 mg per il Giorno 2). Se si completa la somministrazione della prima sacca senza apportare modifiche alla velocità di infusione e senza interruzioni, è possibile somministrare la seconda sacca lo stesso giorno (senza dover ritardare la dose o ripetere la premedicazione), a condizione che sussistano il tempo e le condizioni necessari nonché un adeguato controllo medico nell’arco dell’intera infusione. Se durante la somministrazione dei primi 100 mg si apportano modifiche alla velocità di infusione o si verificano interruzioni, la seconda sacca deve essere somministrata il giorno successivo. Cicli 2-6 La dose raccomandata di Gazyvaro in associazione a clorambucile è pari a 1.000 mg somministrati il Giorno 1 di ogni ciclo. Tabella 2 Dose di Gazyvaro da somministrare durante i 6 cicli di trattamento, ciascuno della durata di 28 giorni per pazienti con LLC

Ciclo	Giorno del trattamento	Dose di Gazyvaro
Ciclo 1	Giorno 1	100 mg
	Giorno 2 (o continuazione del Giorno 1)	900 mg
	Giorno 8	1.000 mg
	Giorno 15	1.000 mg
Cicli 2-6:	Giorno 1	1.000 mg

¹Vedere paragrafo 5.1 per informazioni relative alla dose di clorambucile Durata del trattamento Sei cicli di trattamento, ciascuno della durata di 28 giorni. Dosi ritardate o non somministrate Se si salta una dose programmata di Gazyvaro, questa deve essere somministrata con la massima tempestività; non attendere la successiva dose programmata. Occorre mantenere l’intervallo di trattamento tra una dose e la successiva prevista per Gazyvaro. Linfoma Follicolare Per pazienti con LF, la dose raccomandata di Gazyvaro in associazione a chemioterapia è illustrata nella Tabella 3. Pazienti con linfoma follicolare non pretrattato Induzione (in associazione a chemioterapia²) Gazyvaro deve essere somministrato insieme alla chemioterapia come segue: • Sei cicli della durata di 28 giorni in associazione a bendamustina² o • Sei cicli della durata di 21 giorni in associazione a ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone (CHOP), seguiti da altri 2 cicli di Gazyvaro in monoterapia o • Otto cicli della durata di 21 giorni in associazione a ciclofosfamide, vincristina, e prednisone/prednisolone/metilprednisolone (CVP). Mantenimento I pazienti che ottengono una risposta completa o parziale al trattamento di induzione con Gazyvaro in associazione a chemioterapia (CHOP o CVP o bendamustina) devono continuare a ricevere Gazyvaro 1.000 mg in monoterapia di mantenimento una volta ogni 2 mesi per 2 anni o fino a progressione della malattia (a seconda di quello che si verifica prima). Pazienti con linfoma follicolare non responsivi o andati incontro a progressione durante o fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab o con un regime contenente rituximab Induzione (in associazione a bendamustina²) Gazyvaro deve essere somministrato per sei cicli della durata di 28 giorni in associazione a bendamustina². Mantenimento I pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o parziale al trattamento di induzione con Gazyvaro in combinazione con bendamustina (primi 6 cicli di trattamento) o che hanno una malattia stabile, devono continuare a ricevere Gazyvaro 1.000 mg in monoterapia come terapia di mantenimento una volta ogni 2 mesi per 2 anni o fino a progressione della malattia (a seconda di quello che si verifica prima). Table 3 Linfoma follicolare: dose di Gazyvaro da somministrare durante il trattamento di induzione, seguito dal trattamento di mantenimento

Ciclo	Giorno di trattamento	Dose di Gazyvaro
Ciclo 1	Giorno 1	1.000 mg
	Giorno 8	1.000 mg
	Giorno 15	1.000 mg
Cicli 2-6 o 2-8:	Giorno 1	1.000 mg
Mantenimento	Ogni 2 mesi per 2 anni o fino a progressione della malattia (a seconda di quello che si verifica prima)	1.000 mg

²Vedere paragrafo 5.1 per informazioni relative alla dose di bendamustine Durata del trattamento Trattamento di induzione della durata di circa sei mesi (sei cicli di trattamento con Gazyvaro, ciascuno della durata di 28 giorni, in associazione a bendamustina, o otto cicli di trattamento con Gazyvaro, ciascuno della durata di 21 giorni, in associazione a CHOP o CVP) seguito dal mantenimento ogni 2 mesi per 2 anni o fino a progressione della malattia (a seconda di quello che si verifica prima). Dosi ritardate o non somministrate Se si salta una dose programmata di Gazyvaro, questa deve essere somministrata con la massima tempestività; non ometterla né attendere la successiva dose programmata. Se prima del giorno 8 o 15 del ciclo 1 si manifestano tossicità per le quali è necessario posticipare il trattamento, le dosi corrispondenti a tali giorni devono essere somministrate dopo la loro risoluzione. In tal caso, tutte le visite successive e l’inizio del ciclo 2 verranno posticipati in funzione del ritardo accumulato nel ciclo 1. Durante il trattamento di mantenimento, occorre mantenere il dosaggio iniziale per le dosi successive. Modifiche della dose durante il trattamento (tutte le indicazioni) Non sono raccomandate riduzioni della dose di Gazyvaro. Per la gestione degli eventi avversi sintomatici (compresi IRR), vedere paragrafo successivo (‘Gestione delle IRR o paragrafo 4.4). Popolazioni particolari Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina [Cl Cr] 30-89 ml/min) (vedere paragrafo 5.2). La sicurezza e l'efficacia di Gazyvaro in pazienti con severa compromissione renale non sono state ancora stabilite (Cl Cr < 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Compromissione epatica La sicurezza e l'efficacia di Gazyvaro in pazienti con compromissione epatica non sono state ancora stabilite. Non è possibile fornire specifiche raccomandazioni per la dose. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Gazyvaro nei bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Gazyvaro è per uso endovenoso e deve essere somministrato dopo la diluizione mediante infusione attraverso una linea dedicata (vedere paragrafo 6.6). Gazyvaro non deve essere somministrato come push o bolo endovenoso. Per le istruzioni sulla diluizione di Gazyvaro prima della somministrazione vedere il paragrafo 6.6. Le istruzioni sulla velocità di infusione sono illustrate nelle Tabella 4 e 5. Tabella 4 Leucemia linfatica cronica: velocità di infusione standard in assenza di IRR/ipersensibilità e raccomandazioni qualora con l’infusione precedente si sia manifestata una IRR

Ciclo	Giorno del trattamento	Velocità dell’infusione
		La velocità di infusione può essere aumentata a condizione che il paziente possa tollelarla. Per la gestione delle IRR che si manifestano durante l’infusione, consultare il paragrafo “Gestione delle IRR”.
Ciclo 1	Giorno 1 (100 mg)	Somministrare a 25 mg/h nell’arco di 4 ore. Non aumentare la velocità di infusione.
	Giorno 2 (o continuazione del Giorno 1) (900 mg)	Se non si sono verificate IRR durante l’infusione precedente, somministrare a 50 mg/h. È possibile aumentare gradualmente la velocità di infusione con incrementi di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a una velocità massima di 400 mg/h.
		Se durante l’infusione precedente il paziente ha manifestato una IRR, iniziare la somministrazione a 25 mg/h. È possibile aumentare gradualmente la velocità di infusione con incrementi di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a una velocità massima di 400 mg/h.
	Giorno 8 (1.000 mg)	Se non si sono verificate IRR durante l’infusione precedente, qualora la velocità di infusione finale sia stata di 100 mg /h o più veloce, è possibile iniziare le infusioni a una velocità di 100 mg/h, aumentandola con incrementi di 100 mg/h ogni 30 minuti fino a una velocità massima di 400 mg/h.
	Giorno 15 (1.000 mg)
Cicli 2-6:	Giorno 1 (1.000 mg)	Se durante l’infusione precedente il paziente ha manifestato una IRR, somministrare a 50 mg/h. È possibile aumentare gradualmente la velocità di infusione con incrementi di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a una velocità massima di 400 mg/h.

Tabella 5 Linfoma follicolare: velocità di infusione standard in assenza di IRR/ipersensibilità e raccomandazioni qualora con l’infusione precedente si sia manifestata una IRR

Ciclo	Giorno di trattamento	Velocità dell’infusione
		La velocità di infusione può essere aumentata a condizione che il paziente possa tollelarla. Per la gestione delle IRR che si manifestano durante l’infusione, consultare il paragrafo “Gestione delle IRR”.
Ciclo 1	Giorno 1 (1.000 mg)	Somministrare a 50 mg/h. La velocità di infusione può essere aumentata con incrementi di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a una velocità massima di 400 mg/h.
	Giorno 8 (1.000 mg)	Se durante l’infusione precedente non si sono verificate IRR o si è manifestata una IRR di grado 1, qualora la velocità di infusione finale sia stata di 100 mg /h o più veloce, è possibile iniziare le infusioni a una velocità di 100 mg/h, aumentandola con incrementi di 100 mg/h ogni 30 minuti fino a una velocità massima di 400 mg/h.
	Giorno 15 (1.000 mg)
Cicli 2-6 o 2-8	Giorno 1 (1.000 mg)
Mantenimento	Ogni 2 mesi per 2 anni o fino a progressione della malattia (a seconda di quello che si verifica prima)
		Se durante l’infusione precedente il paziente ha manifestato una IRR di grado uguale o superiore a 2, somministrare a 50 mg/h. È possibile aumentare gradualmente la velocità di infusione con incrementi di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a una velocità massima di 400 mg/h.

Gestione delle IRR (tutte le indicazioni) La gestione delle IRR può richiedere l’interruzione temporanea della somministrazione, la riduzione della velocità di infusione o l’interruzione del trattamento con Gazyvaro come indicato di seguito (vedere anche paragrafo 4.4). • Grado 4 (pericolosa per la vita): l’infusione deve essere sospesa e la terapia definitivamente interrotta. • Grado 3 (severo): l’infusione deve essere temporaneamente sospesa e i sintomi devono essere trattati. L’infusione può essere ripresa alla risoluzione dei sintomi, a una velocità ridotta non più della metà rispetto a quella precedentemente adottata (ovvero la velocità utilizzata nel momento in cui si è verificata la IRR) e, se il paziente non manifesta alcun sintomo indicativo di una IRR, è possibile ripristinare l’aumento graduale della velocità di infusione in base agli incrementi e intervalli appropriati per la dose terapeutica (vedere Tabelle 4 e 5). Per pazienti con LLC che ricevono la dose al giorno 1 (Ciclo 1) suddivisa nei primi due giorni, la velocità dell’infusione del Giorno 1 (Ciclo 1) può essere riportata fino a 25 mg/h dopo un’ora, senza però essere ulteriormente incrementata. Se il paziente manifesta per la seconda volta una IRR di grado 3, l’infusione deve essere sospesa e la terapia definitivamente interrotta. • Grado 1-2 (da lieve a moderato): la velocità di infusione deve essere ridotta e i sintomi devono essere trattati. L’infusione può essere ripresa alla risoluzione dei sintomi e, se il paziente non manifesta alcun sintomo indicativo di una IRR, è possibile ripristinare l’aumento graduale della velocità di infusione in base agli incrementi e intervalli appropriati per la dose terapeutica (vedere Tabelle 4 e 5). Per pazienti con LLC che ricevono la dose al giorno 1 (Ciclo 1) suddivisa nei primi due giorni, la velocità dell’infusione del Giorno 1 può essere aumentata fino a 25 mg/h dopo un’ora, senza però essere ulteriormente incrementata.