Fycompa non è considerato un forte induttore o inibitore degli enzimi del citocromo P450 o UGT (vedere paragrafo 5.2). Contraccettivi orali In donne sane trattate con una dose di 12 mg (ma non 4 o 8 mg/die) per 21 giorni in concomitanza con un contraccettivo orale combinato, è stato dimostrato che Fycompa riduce l’esposizione al levonorgestrel (i valori medi di C_max e AUC risultavano diminuiti del 40%). L’AUC dell’etinilestradiolo non era influenzata da Fycompa 12 mg, mentre la C_max era ridotta del 18%. Pertanto, deve essere considerata la possibilità di una riduzione dell’efficacia dei contraccettivi progestinici orali per le donne che necessitano di Fycompa alla dose di 12 mg/die, per cui si raccomanda l’uso di un metodo supplementare affidabile (dispositivo intrauterino (IUD), profilattico) (vedere paragrafo 4.4). Interazioni tra Fycompa e altri medicinali antiepiletticiLe potenziali interazioni tra Fycompa (fino a 12 mg una volta al giorno) e altri farmaci antiepilettici (FAE) sono state esaminate in studi clinici e valutate nell’analisi farmacocinetica di popolazione di quattro studi di Fase 3 combinati, comprendenti pazienti con crisi parziali e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie. L’effetto di queste interazioni sulla concentrazione media allo steady state è riassunto nella tabella seguente.

FAE cosomministrato	Influenza del FAE sulla concentrazione di Fycompa	Influenza di Fycompa sulla concentrazione del FAE
Carbamazepina	Riduzione di 2,75 volte	Riduzione <10%
Clobazam	Nessuna influenza	Riduzione <10%
Clonazepam	Nessuna influenza	Nessuna influenza
Lamotrigina	Nessuna influenza	Riduzione <10%
Levetiracetam	Nessuna influenza	Nessuna influenza
Oxcarbazepina	Riduzione di 1,9 volte	Aumento del 35% 1)
Fenobarbital	Nessuna influenza	Nessuna influenza
Fenitoina	Riduzione di 1,7 volte	Nessuna influenza
Topiramato	Riduzione del 19%	Nessuna influenza
Acido valproico	Nessuna influenza	Riduzione <10%
Zonisamide	Nessuna influenza	Nessuna influenza

1) Il metabolita attivo monoidrossicarbazepina non è stato valutato. È stato dimostrato che alcuni farmaci antiepilettici noti come induttori dell’enzima CYP450 3A (carbamazepina, fenitoina, oxcarbazepina) aumentano la clearance di perampanel e, di conseguenza, ne riducono le concentrazioni plasmatiche. Al contrario, è prevedibile che la sospensione di un induttore dell’enzima CYP450 3A somministrato in concomitanza possa aumentare le concentrazioni plasmatiche di perampanel, con eventuale necessità di ridurne la dose. In uno studio condotto su soggetti sani, la carbamazepina, un noto potente induttore enzimatico, ha ridotto i livelli di perampanel di due terzi. Un risultato simile è stato osservato in un’analisi farmacocinetica di popolazione, su pazienti con crisi parziali trattati con perampanel a una dose fino a 12 mg/die e su pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie trattati con perampanel a una dose fino a 8 mg/die in studi clinici controllati verso placebo. La clearance totale di Fycompa è risultata aumentata in caso di co-somministrazione con carbamazepina (2,75 volte), fenitoina (1,7 volte) e oxcarbazepina (1,9 volte), che sono noti induttori degli enzimi del metabolismo (vedere paragrafo 5.2). Questo effetto deve essere tenuto in considerazione e gestito quando si aggiungono o si sospendono questi farmaci antiepilettici dal regime di trattamento di un paziente. In un’analisi farmacocinetica di popolazione, su pazienti con crisi parziali trattati con Fycompa a una dose fino a 12 mg/die in studi clinici controllati verso placebo, Fycompa non ha influito in modo clinicamente rilevante sulla clearance di clonazepam, levetiracetam, fenobarbital, fenitoina, topiramato, zonisamide, carbamazepina, clobazam, lamotrigina e acido valproico, alla dose massima di perampanel valutata (12 mg/die). Nell’analisi farmacocinetica nella popolazione con epilessia, è stato riscontrato che perampanel riduce la clearance della oxcarbazepina del 26%. L’oxcarbazepina è rapidamente metabolizzata a metabolita attivo, la monoidrossicarbazepina, dalla forma citosolica dell’enzima reduttasi. Non è noto l’effetto del perampanel sulle concentrazioni di monoidrossicarbazepina. Perampanel viene somministrato alla dose necessaria all’ottenimento dell’effetto clinico, indipendentemente dagli altri FAE. Effetto del perampanel sui substrati del CYP3A In soggetti sani, Fycompa (6 mg una volta al giorno per 20 giorni) ha ridotto l’AUC del midazolam del 13%. Non si può escludere una maggiore riduzione dell’esposizione al midazolam (o ad altri substrati del CYP3A sensibili) a dosi di Fycompa più elevate. Effetto degli induttori del citocromo P450 sulla farmacocinetica di perampanel È previsto che forti induttori del citocromo P450, come rifampicina e iperico, riducano le concentrazioni di perampanel e in loro presenza non sono state escluse potenziali concentrazioni plasmatiche più elevate dei metaboliti reattivi. È stato dimostrato che il felbamato riduce le concentrazioni di alcuni medicinali e può ridurre anche le concentrazioni di perampanel. Effetto degli inibitori del citocromo P450 sulla farmacocinetica di perampanel In soggetti sani, il ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, (400 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l’AUC del perampanel del 20% e ne ha prolungato l’emivita del 15% (67,8 h vs. 58,4 h). Non si possono escludere effetti di maggiore entità quando perampanel è associato a un inibitore del CYP3A con un’emivita più lunga rispetto al ketoconazolo, o in caso di trattamento prolungato con tale inibitore. Levodopa In soggetti sani, Fycompa (4 mg una volta al giorno per 19 giorni) non ha avuto alcun effetto sulla C_max o sull’AUC della levodopa. Alcol Gli effetti del perampanel su attività che richiedono attenzione e vigilanza, come la capacità di guidare veicoli, sono stati additivi o sopra-additivi rispetto agli effetti dell’alcol in sé, come riscontrato in uno studio di interazione farmacodinamica in soggetti sani. Somministrazioni ripetute di perampanel a 12 mg/die hanno aumentato i livelli di collera, confusione e depressione, valutati mediante la scala a 5 punti Profile of Mood States (profilo degli stati dell’umore) (vedere paragrafo 5.1). Questi effetti possono essere osservati anche quando Fycompa è usato in associazione ad altri depressori del sistema nervoso centrale (SNC). Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. In un’analisi farmacocinetica di popolazione, su pazienti adolescenti in studi clinici di Fase 3, non vi sono state differenze rilevanti tra questa popolazione e la popolazione complessiva.