FLUOROURACILE AHCL FL10ML500MG -Avvertenze e precauzioni

Si raccomanda che il fluorouracile venga somministrato solamente da un medico specializzato nell’uso di potenti antimetaboliti, o sotto la sua rigorosa supervisione e che disponga di strutture per il regolare monitoraggio degli effetti clinici, biochimici ed ematologici durante e dopo la somministrazione. Tutti i pazienti devono essere ospedalizzati per il trattamento iniziale. Il trattamento con fluorouracile è generalmente seguito da leucopenia; la conta di globuli bianchi più bassa si osserva solitamente tra il 7° e il 14° giorno del primo ciclo, ma occasionalmente può protrarsi fino al 20° giorno. Normalmente la conta torna a livelli normali entro il 30° giorno. Si raccomanda monitoraggio giornaliero della conta piastrinica e leucocitaria ed il trattamento deve essere interrotto se la conta piastrinica scende sotto 100.000 per mm³ o la conta leucocitaria scende sotto 3.500 per mm³. Se la conta totale è inferiore a 2.000 per mm³, e soprattutto in presenza di granulocitopenia, si raccomanda di mettere il paziente in isolamento protettivo in ospedale e di trattarlo con le misure appropriate per prevenire l’infezione sistemica. Il trattamento deve essere inoltre interrotto al primo segno di ulcerazione del cavo orale o se sono evidenti effetti collaterali gastrointestinali come stomatite, diarrea, sanguinamento dall’apparato gastrointestinale o emorragia in qualsiasi sede. Il rapporto fra dose efficace e dose tossica è minimo ed è improbabile che la risposta terapeutica si verifichi senza qualche segno di tossicità. Occorre quindi prestare attenzione nella selezione dei pazienti e nell’aggiustamento del dosaggio. Il trattamento deve essere interrotto in caso di grave tossicità. Cardiotossicità Cardiotossicità è stata associata a terapia con fluoropirimidina, inclusi infarto miocardico, angina, aritmia, miocardite, shock cardiogeno, morte improvvisa e cambiamenti elettrocardiografici (compresi i rari casi di prolungamento del QT). Questi eventi avversi sono più comuni in pazienti che ricevono infusione continua di 5-fluorouracile piuttosto che iniezione in bolo. La storia precedente di malattia coronarica può essere un fattore di rischio per reazioni avverse cardiache. Pertanto si deve prestare attenzione nel trattare pazienti che hanno manifestato dolore toracico durante i cicli di trattamento o pazienti con una storia di malattia cardiaca. La funzione cardiaca deve essere regolarmente monitorata durante il trattamento con fluorouracile. In caso di cardiotossicità grave il trattamento deve essere interrotto. Il fluorouracile deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con funzionalità renale o epatica ridotta o con itterizia. Casi isolati di angina, anomalie nell’ECG e, raramente, infarto miocardico sono stati riferiti dopo la somministrazione di fluorouracile. È perciò necessario esercitare cautela nel trattamento di pazienti che avvertono dolore toracico durante i cicli di trattamento o di pazienti con anamnesi di cardiopatia. Encefalopatia Casi di encefalopatia (incluse encefalopatia iperammonaemica, leucoencefalopatia) associata al trattamento con 5-fluorouracile sono stati segnalati da fonti post-marketing. Segni o sintomi di encefalopatia sono alterazione dello stato mentale, confusione, disorientamento, coma o atassia. Se un paziente sviluppa uno di questi sintomi, sospende il trattamento e prova immediatamente i livelli sierici di ammoniaca. In caso di livelli elevati di ammoniaca sierica iniziare la terapia di riduzione dell'ammoniaca. È necessaria cautela nella somministrazione di fluorouracile a pazienti con insufficienza renale e/o epatica. I pazienti con funzionalità renale e/o epatica compromessa possono avere un aumentato rischio di iperammoniemia e encefalopatia iperammonica. Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) Raramente, inaspettata, grave tossicità (ad esempio stomatite, diarrea, infiammazione della mucosa, neutropenia e neurotossicità) associata al 5-fluorouracile è stata attribuita a una carenza dell'attività della DPD. I pazienti con attività bassa o assente di DPD, un enzima coinvolto nella degradazione del fluorouracile, sono ad aumentato rischio di reazioni avverse gravi, potenzialmente letali o fatali causate da fluorouracile. Sebbene il deficit di DPD non possa essere definito con precisione, è noto che i pazienti con determinate mutazioni omozigoti o determinate mutazioni eterozigoti nel locus del gene DPYD (ad es. varianti DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A> T e c.1236G>A/HapB3), che possono causare un'assenza completa o quasi completa dell'attività enzimatica della DPD (come determinata dai test di laboratorio), hanno il più alto rischio di tossicità mortale o fatale e non devono essere trattate con 5-fluorouracile (vedere paragrafo 4.3). Nessuna dose è stata dimostrata sicura per i pazienti con completa assenza di attività DPD. È stato dimostrato che i pazienti con determinate varianti DPYD eterozigoti (comprese le varianti DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) hanno un aumentato rischio di tossicità grave quando trattati con fluoropirimidine. La frequenza del genotipo eterozigote DPYD*2A nel gene DPYD nei pazienti caucasici è di circa 1%, 1,1% per le varianti c.2846A>T, 2,6-6,3% e per c.1236G>A/HapB3 e da 0,07 allo 0,1% per c.1679T>G. La genotipizzazione di questi alleli è raccomandata per identificare i pazienti a maggior rischio di tossicità grave. I dati sulla frequenza di queste varianti DPYD in altre popolazioni rispetto ai caucasici sono limitati. Non si può escludere che altre varianti rare possano essere associate ad un aumentato rischio di tossicità grave.Pazienti con deficit parziale di DPD (come quelli con mutazioni eterozigoti nel gene DPYD) e in cui i benefici del 5-fluorouracile sono considerati superiori ai rischi (tenendo conto dell'idoneità di un regime chemioterapico alternativo non-fluoropirimidinico), devono essere trattati con estrema cautela ed è necessario monitoraggio frequente con aggiustamento della dose in base alla tossicità. In questi pazienti può essere presa in considerazione una riduzione della dose iniziale per evitare gravi tossicità. Non ci sono dati sufficienti per raccomandare una dose specifica in pazienti con attività DPD parziale misurata con test specifico. È stato riportato che le varianti DPYD*2A, c.1679T>G portano ad una maggiore riduzione dell'attività enzimatica rispetto ad altre varianti con un più alto rischio di effetti collaterali. Le conseguenze di una dose ridotta sull'efficacia sono attualmente incerte. Pertanto, in assenza di tossicità grave, la dose potrebbe essere aumentata monitorando attentamente il paziente. I pazienti che sono risultati negativi per gli alleli sopra menzionati possono ancora avere il rischio di eventi avversi gravi. Nei pazienti con deficit di DPD non riconosciuto trattati con 5-fluoruracile così come in quei pazienti che risultano negativi per specifiche variazioni DPYD, possono verificarsi tossicità potenzialmente letali che si manifestano come sovradosaggio acuto (vedere paragrafo 4.9). In caso di tossicità acuta di grado 2-4, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. La sospensione permanente deve essere considerata sulla base della valutazione clinica dell'insorgenza, della durata e della gravità delle tossicità osservate. La diidropirimidina deidrogenasi (DPD) svolge un ruolo importante nel metabolismo del fluorouracile. Sono stati riferiti casi di aumento della tossicità del fluorouracile in pazienti con attività ridotta/carenza di DPD. Nei casi pertinenti, la determinazione dell’attività dell’enzima DPD è indicata prima del trattamento con le 5-fluoropirimidine. Gli analoghi nucleosidici, ad es. brivudina e sorivudina, che influiscono sull’attività della diidropirimidina deidrogenasi, possono causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche e della tossicità delle fluoropirimidine (vedere paragrafo 4.5). Si dovrebbe perciò mantenere un intervallo di almeno 4 settimane fra la somministrazione di fluorouracile e brivudina, sorivudina o degli analoghi. Nel caso di somministrazione accidentale degli analoghi nucleosidici in pazienti trattati con fluorouracile, è necessario adottare misure efficaci per ridurre la tossicità del fluorouracile. Si raccomanda ospedalizzazione immediata. Devono essere messe in atto le misure necessarie per prevenire le infezioni sistemiche. L’uso di vaccini vivi deve essere evitato nei pazienti che ricevono il 5-fluorouracile a causa del rischio potenziale di infezioni gravi o fatali. Deve essere evitato il contatto con persone che hanno ricevuto recentemente un vaccino contenente il virus della poliomielite. Non è consigliabile l’esposizione prolungata alla luce del sole a causa del rischio di fotosensibilità. Usare con cautela nei pazienti che sono stati sottoposti a irradiazioni pelviche ad alte dosi. Combinazione di 5-fluorouracile e acido folinico: Il profilo di tossicità del 5-fluorouracile può essere aumentato o spostato dall’acido folinico. Le più comuni manifestazioni sono leucopenia, mucositi, stomatiti e/o diarrea che può essere dose-limitante. Quando il 5-fluorouracile e l’acido folinico sono utilizzati in combinazione, il dosaggio di fluorouracile deve essere ulteriormente ridotto in casi di tossicità rispetto a quando il fluorouracile viene usato da solo. Le tossicità osservate nei pazienti trattati con l'associazione sono qualitativamente simili a quelle osservate nei pazienti trattati con 5-fluorouracile da solo. Tossicità gastrointestinali sono state osservate più frequentemente e possono essere più gravi o addirittura pericolose per la vita (in particolare stomatiti e diarrea). Nei casi gravi, 5-fluorouracile e acido folinico devono essere interrotti, e deve essere iniziata una terapia endovenosa di supporto. I pazienti devono essere invitati a consultare immediatamente il proprio medico curante se si presentano stomatite (con ulcere da lievi a moderate) e/o diarrea (feci acquose o movimenti intestinali) due volte al giorno. Particolare attenzione deve essere presa nel trattamento dei pazienti anziani o debilitati, in quanto questi pazienti potrebbero avere un aumentato rischio di grave tossicità. Le donne in età fertile e gli uomini devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il trattamento. I pazienti trattati contemporaneamente con fenitoina e fluorouracile devono essere monitorati regolarmente per la possibilità di elevate concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Sodio: Fluorouracile AHCL contiene 7,78 mmol (178,2 mg) di sodio come dose massima giornaliera (600 mg/m²). Questo va tenuto in considerazione dai pazienti con una dieta sodica controllata.