Gli effetti indesiderati sono più comuni durante i primi mesi di trattamento. La percentuale complessiva di pazienti trattate per le quali ci si può aspettare un effetto indesiderato è del 15-20%. Questi effetti indesiderati sono, di solito, lievi e scompaiono con la prosecuzione del trattamento. Mal di testa e tensione mammaria compaiono in più del 10% delle pazienti negli studi clinici. Gli effetti indesiderati, raccolti secondo le classi di organi e sistemi, associati all’impiego di una TOS sono presentati nella tabella che segue:

Classificazione per sistemi e organi	Comune (≥1/100, <1/10)	Non comune (≥1/1.000, <1/100)	Raro (≥1/10.000, <1/1.000)	Reazioni avverse post-marketing con frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Neoplasia benigna del seno, neoplasia benigna dell’endometrio		Fibromi uterini
Disturbi del sistema immunitario		Reazione di ipersensibilità		Esacerbazione dell’angioedema ereditario
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Edema, aumento di peso, diminuzione di peso	Aumento di appetito, ipercolesterolemia¹
Disturbi psichiatrici	Depressione, nervosismo, letargia	Ansia, insonnia, apatia, labilità emotiva, difficoltà di concentrazione, variazioni della libido e dell’umore, euforia¹, agitazione¹
Patologie del sistema nervoso	Mal di testa, capogiri	Emicrania, parestesia, tremore¹
Patologie dell’occhio		Compromissione della visione, occhio secco¹	Intolleranza alle lenti a contatto
Patologie cardiache		Palpitazioni
Patologie vascolari	Vampate di calore	Ipertensione¹, flebiti superficiali¹, porpora¹	Tromboembolia venosa (cioè trombosi venosa profonda degli arti inferiori e pelvica ed embolia polmonare)²	Episodi di ischemia cerebrale
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Dispnea¹, rinite¹
Patologie gastrointestinali	Nausea, vomito, crampi allo stomaco, flatulenza	Costipazione, dispepsia¹, diarrea¹, disturbi rettali¹		Dolore addominale, gonfiore (distensione addominale)
Patologie epatobiliari			Alterazioni della funzionalità epatica e del flusso biliare	Ittero colestatico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Acne, alopecia, pelle secca, patologia delle unghie¹, nodulo della pelle¹, irsutismo¹, eritema nodoso, orticaria	Rash	Eczema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Patologie articolari, crampi muscolari
Patologie renali e urinarie		Aumento della frequenza/urgenza della minzione, incontinenza urinaria¹, cistite¹, decolorazione delle urine¹, ematuria¹
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Sanguinamento vaginale inatteso o spotting, secrezione vaginale, disturbi della vulva/vagina, disturbi mestruali, dolore/tensione al seno	Ingrossamento del seno, dolorabilità mammaria, iperplasia endometriale, patologia dell’utero¹	Dismenorrea, sindrome simil pre-mestruale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Aumento della sudorazione	Affaticamento, test di laboratorio alterati¹, astenia¹, febbre¹, sindrome para-influenzale¹, malessere¹

¹ Sono stati segnalati come singoli casi negli studi clinici. Data la ridotta popolazione coinvolta nello studio (n = 611) non può essere determinato sulla base di questi risultati se gli eventi sono non comuni o rari. ² Vedere paragrafi 4.3 e 4.4. Sono state riportate altre reazioni avverse in associazione al trattamento estroprogestinico: Infarto miocardico. Colecistopatie. Disturbi di cute e sottocute: cloasma, eritema multiforme. Pancreatite (vedere paragrafo 4.4). Probabile demenza dopo i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4). Rischio di carcinoma mammario* - È stato osservato un aumento fino a 2 volte del rischio di carcinoma mammario in donne trattate con terapia estroprogestinica combinata per più di 5 anni. - L’aumento del rischio nelle utilizzatrici della sola terapia estrogenica è comunque sostanzialmente inferiore a quello osservato nelle donne che assumono combinazioni estroprogestiniche. - Il livello di rischio dipende dalla durata d’uso della TOS (vedere paragrafo 4.4). - Di seguito vengono presentati i risultati del più esteso studio clinico randomizzato controllato con placebo (studio WHI) e del più ampio studio epidemiologico (MWS). Studio Million Women - Rischio addizionale stimato di carcinoma mammario dopo 5 anni d’uso di TOS

Fascia di età (anni)	Casi addizionali per 1000 non utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni*²	Rapporto di rischio & 95% CI#	Casi addizionali per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95% CI)
TOS a base di soli estrogeni
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
TOS a base di associazioni estroprogestiniche
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
# Rapporto di rischio globale. Il rapporto di rischio non è costante ma aumenta con il progredire della durata d’uso di TOS.
Nota: Poichè il quadro dell’incidenza di carcinoma mammario è diverso nei paesi europei, anche il numero di casi addizionali di carcinoma mammario cambierà in maniera proporzionale.
² Tratti dai tassi di incidenza basali nei paesi sviluppati

* Studi USA WHI - Rischio addizionale di carcinoma mammario dopo 5 anni d’uso di TOS

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo in 5 anni	Rapporto di rischio & 95% CI	Casi addizionali per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95% CI)
CEE a base di soli estrogeni
50-79	21	0,8 (0,7-1,0)	-4 (-6-0) *³
CEE+MPA estrogeni & progestinici*
50-79	17	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)
*³ Studio WHI in donne senza utero, che non ha mostrato un aumento del rischio di carcinoma mammario
‡ Restringendo l’analisi alle donne che non avevano utilizzato TOS prima dello studio, non si è osservato un aumento evidente del rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio è risultato superiore rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS.

Rischio di carcinoma endometriale Donne in post-menopausa con utero conservato Il rischio di carcinoma endometriale è di circa 5 casi ogni 1000 donne con utero conservato non utilizzatrici di TOS. Nelle donne con utero conservato, l’uso di TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato a causa dell’aumento del rischio di carcinoma endometriale (vedere paragrafo 4.4). Il rischio di carcinoma endometriale negli studi epidemiologici varia tra 5 e 55 casi addizionali ogni 1000 donne tra i 50 e i 65 anni, in funzione della durata e della dose della terapia con soli estrogeni. L’aggiunta di un progestinico alla terapia con soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire questo aumento del rischio. Nello Studio Million Women, l’uso per cinque anni della TOS combinata (sequenziale o continuata) non ha prodotto un aumento del rischio di carcinoma endometriale (RR pari a 1,0 (0,8-1,2)). Rischio di cancro dell’ovaio L’uso di una TOS a base di soli estrogeni o di associazioni estroprogestiniche è stato associato ad un leggero aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2.000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni. Rischio di tromboembolismo venoso La TOS è associata ad un aumento di 1,3-3 volte del rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno d’uso della terapia ormonale (vedere paragrafo 4.4). Di seguito vengono presentati i risultati degli studi WHI: Studi WHI - Rischio addizionale di TEV dopo 5 anni di utilizzo di TOS

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo in 5 anni	Rapporto di rischio e 95% CI	Casi addizionali per 1000 utilizzatrici di TOS
Soli estrogeni orali*4
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
Associazioni estroprogestiniche orali
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)
*4 Studio in donne senza utero conservato

Rischio di coronaropatia - Il rischio di coronaropatia aumenta leggermente nelle utilizzatrici di TOS a base di associazioni estroprogestiniche dopo i 60 anni di età (vedere paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico - L’uso della terapia a base di soli estrogeni e di estrogeni + progestinici è associato ad un aumento fino a 1,5 volte del rischio relativo di ictus ischemico. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’uso di TOS. - Questo rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata d’uso ma, poichè il rischio basale è fortemente dipendente dall’età, il rischio globale di ictus nelle donne che utilizzano TOS aumenterà con l’età; vedere paragrafo 4.4). Studi WHI associati - Rischio addizionale di ictus ischemico*⁵ nel corso di 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo in 5 anni	Rapporto di rischio e 95% CI	Casi addizionali per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)
*5 non è stata adottata una differenziazione tra ictus ischemico ed emorragico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.