I più comuni effetti indesiderati riscontrati in pazienti trattate con estradiolo/didrogesterone durante studi clinici sono: cefalea, dolore addominale, dolore/dolorabilità mammaria e dolore alla schiena. Nel corso di studi clinici (n=4929) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati con una frequenza di seguito indicata: * Effetti indesiderati riportati da segnalazioni spontanee non osservati negli studi clinici sono stati attribuiti con la frequenza "rara":

Classificazione Organo Sistema (MedDRA)	Molto comune ≥1/10	Comune ≥1/100, < 1/10	Non comune ≥1/1.000, < 1/100	Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000
Infezioni e infestazioni		Candidosi vaginale	Disturbi che simulano la cistite
Tumori benigni, maligni e non specificati			Aumento di dimensione dei leiomiomi
Patologie del sistema emolinfopoietico				Anemia emolitica*
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità
Disturbi psichiatrici		Depressione, nervosismo	Influenza sulla libido
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Emicrania, capogiro		Meningioma*
Patologie dell’occhio				Intolleranza alle lenti a contatto*, aumentata curvatura della cornea*
Patologie cardiache				Infarto miocardico
Patologie vascolari			Malattia vascolare periferica, vene varicose, tromboembolismo venoso*, ipertensione	Ictus*
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale	Nausea, vomito, flatulenza	Dispepsia
Patologie epatobiliari			Funzionalità epatica anormale, talvolta con ittero, astenia o malessere, e dolore addominale, patologia della cistifellea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Reazioni allergiche cutanee (ad esempio rash, orticaria, prurito)		Angioedema, porpora vascolare, eritema nodoso*, cloasma o melasma, che può persistere quando il farmaco è interrotto*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore alla schiena			Crampi alle gambe*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Dolore/dolorabilità mammaria	Disturbi mestruali (incluso perdite post menopausale, metrorragia, menorragia, oligomenorrea, mestruazioni irregolari, dismenorrea), dolore pelvico, secrezione cervicale uterina	Aumento del volume mammario, sindrome premestruale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Condizioni asteniche (astenia, affaticamento, malessere), edema periferico
Esami diagnostici		Aumento di peso	Diminuzione di peso

Rischio di cancro mammario • È stato riportato un aumento fino a 2 volte maggiore del rischio di cancro mammario, in pazienti in trattamento con TOS combinata a base di estrogeni/progestinici per più di 5 anni. • Qualsiasi aumentato rischio nelle utilizzatrici di una terapia a base di soli estrogeni è sostanzialmente più bassa di quanto riportato nelle utilizzatrici di una combinazione di estrogeni-progestinici. • Il livello di rischio è dipendente dalla durata della terapia (vedi paragrafo 4.4). • Di seguito si riportano i risultati del più vasto studio randomizzato controllato verso placebo (Studio WHI) e il più vasto studio epidemiologico (Studio MWS). MWS - Rischi aggiuntivi stimati di cancro mammario dopo 5 anni di terapia

Range di età (anni)	Casi aggiuntivi per 1000 pazienti che non hanno mai assunto una TOS per un periodo oltre i 5 annia	Stima del rischio#	Casi aggiuntivi per 1000 pazienti in trattamento con una TOS per un periodo oltre i 5 anni (95%CI)
TOS a base di soli estrogeni
50-65	9-12	1.2	1-2 (0 - 3)
TOS combinata a base di estrogeni-progestinici
50-65	9-12	1.7	6 (5 - 7)
#Stima generale del rischio. La stima del rischio non è costante ma può aumentare con l’aumento della durata dell’utilizzo.
Nota: Poiché l’incidenza di base del cancro mammario differisce da paese a paese all’interno della Comunità Europea, il numero dei casi aggiuntivi di cancro mammario può anche variare proporzionalmente.
aTasso di incidenza di base preso dai paesi sviluppati

Studi WHI Americani - Rischio aggiuntivo di cancro mammario dopo 5 anni di terapia

Range di età (anni)	Incidenza per 1000 pazienti nel braccio del placebo oltre 5 anni	Stima del rischio e 95%CI	Casi aggiuntivi per 1000 pazienti in trattamento con una TOS per un periodo oltre i 5 anni (95%CI)
	ECE soli estrogeni
50-79	21	0.8 (0.7 - 1.0)	-4 (-6 - 0)b
	ECE+MAP estrogeni & progestinici‡
50-79	17	1.2 (1.0 - 1.5)	+4 (0 - 9)

^‡Quando l’analisi è stata ristretta a donne che non hanno assunto una TOS prima dello studio, non c’è stato un aumento del rischio apparente durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni è stato più elevato che nelle non utilizzatrici. ^bStudio WHI in donne senza utero, che non hanno mai mostrato un aumento del rischio di cancro mammario. Rischio di cancro endometriale Donne con utero nel periodo post-menopausale: Il rischio di cancro endometriale è circa di 5 donne su 1000 con utero che non utilizzano una TOS. In donne con utero, l’utilizzo di una TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato perché aumenta il rischio di cancro endometriale (vedi paragrafo 4.4). In relazione alla durata del trattamento a base di soli estrogeni e alla dose di estrogeni impiegata, l’aumento di rischio di cancro endometriale negli studi epidemiologici è variato tra 5 e 55 casi diagnosticati aggiuntivi ogni 1000 donne di età compresa tra i 50 e i 65 anni. L’aggiunta di un progestinico ad una terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire l’aumento del rischio. Nello studio MWS l’utilizzo per 5 anni di una terapia combinata (sequenziale o continua) non aumenta il rischio di cancro endometriale (RR di 1.0 (0.8 - 1.2)). Cancro dell’ovaio L’uso di una TOS a base di soli estrogeni o di estro-progestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2.000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni. Rischio di tromboembolismo venoso La TOS è associata ad un aumento da 1.3 a 3 volte maggiore del rischio di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Questo tipo di evento si verifica maggiormente durante il primo anno di utilizzo di una TOS (vedi paragrafo 4.4). Di seguito i risultati degli studi WHI: Studi WHI - Rischio aggiuntivo di TEV dopo oltre 5 anni di terapia

Range di età (anni)	Incidenza per 1000 pazienti nel braccio del placebo oltre 5 anni	Stima del rischio e 95%CI	Casi aggiuntivi per 1000 pazienti in trattamento con una TOS
	Terapia orale a base di soli estrogenic
50-59	7	1.2 (0.6 - 2.4)	1 (-3 - 10)
	Terapia orale combinata a base di estrogeni-progestinici
50-59	4	2.3 (1.2 - 4.3)	5 (1 - 13)

^cStudio in donne senza utero Rischio di malattia coronarica Il rischio di malattia coronarica è leggermente aumentato nelle pazienti in trattamento con una TOS combinata a base di estrogeni-progestinici, con oltre 60 anni di età (vedi paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico L’uso di una terapia a base di soli estrogeni e quella a base di estrogeni-progestinici è associato ad un aumento relativo fino a 1.5 volte maggiore di rischio di ictus ischemico. Il rischio di ictus emorragico non è aumentato durante il trattamento con TOS. Questo rischio relativo non è dipendente dall’età o dalla durata della terapia, ma visto che il rischio basale è fortemente età-dipendente, il rischio generale di ictus in donne che utilizzano una TOS può aumentare con l’età (vedi paragrafo 4.4). Studi WHI combinati - Rischio aggiuntivo di ictus ischemico^ddopo oltre 5 anni di terapia

Range di età (anni)	Incidenza per 1000 pazienti nel braccio del placebo oltre 5 anni	Stima del rischio e 95%CI	Casi aggiuntivi per 1000 pazienti in trattamento con una TOS per un periodo oltre i 5 anni
50-59	8	1.3 (1.1 - 1.6)	3 (1 - 5)

^dNon è stata fatta differenza tra ictus ischemico ed emorragico Altre reazioni avverse sono state riportate in relazione al trattamento estroprogestinico : Neoplasie benigne, maligne e di natura imprecisata: Neoplasie estrogenodipendenti sia benigne sia maligne, ad es. cancro endometriale, cancro ovarico. Aumento delle dimensioni del meningioma. Disturbi del sistema immunitario: Lupus eritematoso sistemico. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Ipertrigliceridemia. Patologie del sistema nervoso: Probabile demenza, corea, esacerbazione di epilessia. Patologie vascolari: Tromboembolismo arterioso. Patologie gastrointestinali: Pancreatite (in donne con ipertrigliceridemia pre-esistente). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Eritema multiforme. Patologie renali e urinarie: Incontinenza urinaria. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Variazioni del seno fibrocistico, erosione della cervice uterina. Patologie congenite, familiari e genetiche: Peggioramento della porfiria. Esami diagnostici: Ormoni tiroidei totali aumentati. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.