Nelle sperimentazioni cliniche, durante trattamento con Femity, gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati (> 10%) erano reazioni che si manifestavano nel sito d’applicazione del cerotto, tensione mammaria ed emorragie o spotting. Le reazioni nel sito di applicazione erano per lo più reazioni cutanee di lieve entità e, solitamente, scomparivano nel giro di 2 o 3 giorni dalla rimozione del cerotto. Nella maggioranza dei casi la tensione mammaria era riferita come lieve o moderata e tendeva a ridursi nel corso del trattamento. Altri possibili effetti sistemici indesiderati sono quelli comunemente osservati con gli estro-progestinici.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse comuni > 1/100, < 1/10	Reazioni avverse non comuni > 1/1000, < 1/100	Reazioni avverse rare > 1/10.000, < 1/1000
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Ritenzione di liquidi/edema, aumento/perdita di peso, stanchezza, crampi alle gambe
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Vertigini, emicrania
Patologie gastrointestinali	Dispepsia	Senso di gonfiore, crampi addominali, nausea	Colelitiasi, ittero colestatico
Patologie cardiovascolari		Ipertensione
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Mastodinia	Iperplasia endometriale, modificazioni benigne del tessuto mammario	Aumento in volume dei fibromi uterini
Disturbi psichiatrici		Depressione

Rischio di cancro al seno • Nelle donne che assumono una terapia combinata estroprogenistica da più di 5 anni è stato segnalato un raddoppiamento del rischio di una diagnosi di cancro al seno. • Qualsiasi rischio aumentato nelle pazienti trattate con una terapia a base di soli estrogeni è sostanzialmente inferiore rispetto a quello osservato nelle pazienti che fanno uso di associazioni estroprogestiniche. • Il livello di rischio dipende dalla durata d’uso (vedere paragrafo 4.4). • Di seguito sono presentati i risultati della maggiore sperimentazione randomizzata controllata con placebo (studio WHI) e del maggiore studio epidemiologico (MWS). Studio MWS (Million Women study) - Rischio supplementare stimato di cancro al seno dopo 5 anni d’uso

Fascia di età (anni)	Casi supplementari ogni 1000 pazienti mai sottoposte a TOS nell’arco di un periodo di 5 anni*²	Rapporto di rischio e IC al 95%#	Casi supplementari ogni 1000 pazienti trattate con TOS nell’arco di 5 anni (IC al 95%)
TOS a base di soli estrogeni
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Terapia combinata estroprogestinica
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
# Rapporto di rischio generale. Il rapporto di rischio non è costante ma aumenta con il protrarsi dell’uso della terapia.
Nota: poiché l’incidenza di fondo del cancro al seno è diversa nei vari paesi dell’UE, il numero di casi supplementari di cancro al seno cambierà proporzionalmente.

Studi WHI statunitensi - rischio supplementare di cancro al seno dopo 5 anni d’uso

Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1000 donne nel braccio trattato con placebo nell’arco di 5 anni	Rapporto di rischio e IC al 95%	Casi supplementari ogni 1000 pazienti trattate con TOS nell’arco di 5 anni (IC al 95%)
CEE a base di soli estrogeni
50-79	21	0,8 (0,7 - 1,0)	-4 (-6 - 0)*³
CEE+MPA estrogeni e progestinici‡
50-79	14	1,2 (1,0 - 1,5)	+4 (0 - 9)

‡Quando l’analisi è stata ristretta alle donne che non hanno usato la TOS prima dello studio, non è stato evidenziato alcun rischio aumentato durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni, il rischio è stato maggiore rispetto alle donne che non avevano fatto uso di una TOS. ² *Preso dai tassi d’incidenza al basale nei paesi sviluppati ³ *Studio WHI nelle donne senza utero, che non ha dimostrato un aumento del rischio di cancro al seno Rischio di cancro all’endometrio Donne in postmenopausa con utero Il rischio di cancro endometriale è di circa 5 casi ogni 1000 donne con utero che non usano una TOS. Nelle donne con utero, l’uso di una TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato perché aumenta il rischio di cancro all’endometrio (vedere paragrafo 4.4). A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeno utilizzata tra le donne che usano il solo estrogeno, il rischio di cancro endometriale negli studi epidemiologici è andato da 5 a 55 casi supplementari diagnosticati ogni 1000 donne tra 50 e 65 anni di età. L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire questo rischio aumentato. Nella sperimentazione Million Women Study, l’uso della TOS combinata (sequenziale o continua) per cinque anni non ha aumentato il rischio di cancro all’endometrio (RR di 1,0 (0,8-1,2)). Cancro dell’ovaio L’uso di una TOS a base di soli estrogeni e o di estro-progestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2.000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni. Rischio di tromboembolia venosa La TOS è associata a un rischio relativo aumentato da 1,3 a 3 volte di sviluppare una tromboembolia venosa (TEV), vale a dire una trombosi venosa profonda o un’embolia polmonare. Il verificarsi di un simile evento è più probabile nel primo anno d’uso della TOS (vedere paragrafo 4.4). I risultati degli studi WHI sono presentati di seguito: Studi WHI - Rischio supplementare di TEV in caso d’uso per 5 anni

Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1000 donne nel braccio trattato con il placebo nell’arco di 5 anni	Rapporto di rischio e IC al 95%	Casi supplementari ogni 1000 pazienti trattate con TOS
Terapia orale a base di soli estrogeni*4
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
Terapia orale combinata estroprogestinica
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

Rischio di coronaropatie Il rischio di coronaropatia è leggermente aumentato nelle pazienti di età superiore ai 60 anni trattate con una TOS combinata estroprogestinica (vedere paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico • L’uso della terapia a base di soli estrogeni e della terapia estroprogestinica è associato a un aumento di 1,5 volte del rischio relativo di ictus ischemico. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l'uso della TOS. • Il rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata d’uso, ma poiché il rischio al basale dipende molto dall’età, il rischio generale di ictus nelle donne che assumono una TOS aumenta con l’età; vedere paragrafo 4.4. Studi WHI combinati - Rischio supplementare di ictus ischemico*⁵ in caso d’uso per 5 anni

Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1000 donne nel braccio trattato con il placebo nell’arco di 5 anni	Rapporto di rischio e IC al 95%	Casi supplementari ogni 1000 pazienti trattate con TOS per oltre 5 anni
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

⁴ *Studio nelle donne senza utero ⁵*Non è stata eseguita alcuna differenziazione tra ictus ischemico ed emorragico. Sono state segnalate altre reazioni avverse associate al trattamento estroprogestinico: • colecistopatia; • alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare; • probabile demenza al di sopra dei 65 anni (vedere paragrafo 4.4) Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili