Funzione renale Deferasirox è stato studiato solo in pazienti con creatinina sierica al basale nell’intervallo di normalità appropriato per età. Durante gli studi clinici, un aumento >33% della creatinina sierica in ≥2 occasioni consecutive, talvolta al di sopra del limite superiore dell’intervallo di normalità, si è verificato in circa il 36% dei pazienti. Tale aumento era dose-dipendente. In circa due terzi dei pazienti che mostravano un aumento della creatinina sierica, essa ritornava a livelli al di sotto del 33% senza aggiustamento della dose. Nella restante parte dei pazienti l’aumento della creatinina sierica non rispondeva sempre ad una riduzione della dose o all’interruzione del trattamento. In alcuni casi dopo la riduzione della dose si è osservata solo una stabilizzazione dei valori di creatinina sierica. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta dopo la commercializzazione di deferasirox (vedere paragrafo 4.8). In alcuni di questi casi dopo la commercializzazione, il deterioramento della funzione renale ha portato a insufficienza renale che ha richiesto dialisi temporanea o permanente. Le cause dell’aumento della creatinina sierica non sono state chiarite. Pertanto si deve porre particolare attenzione al monitoraggio della creatinina sierica in pazienti che assumono in concomitanza medicinali che deprimono la funzione renale, e in pazienti che stanno ricevendo alte dosi di deferasirox e/o bassa frequenza di emotrasfusioni (<7 mg/kg/mese di GRC o <2 unità/mese per un adulto). Sebbene negli studi clinici non sia stato osservato un aumento degli eventi avversi renali dopo incremento delle dosi di EXJADE compresse dispersibili oltre 30 mg/kg, non si può escludere un aumento del rischio di eventi avversi renali con dosi di compresse rivestite con film superiori a 21 mg/kg. Si raccomanda di valutare la creatinina sierica due volte prima di iniziare la terapia. La creatinina sierica, la clearance della creatinina (stimate con la formula di Cockcroft-Gault o MDRD negli adulti e con la formula di Schwartz nei bambini) e/o i livelli plasmatici di cistatina C devono essere monitorati prima di iniziare la terapia, settimanalmente nel primo mese dopo l’inizio o la modifica della terapia con EXJADE (incluso il cambio di formulazione), e successivamente una volta al mese. Pazienti con disturbi renali pregressi e pazienti che assumono medicinali che deprimono la funzione renale possono presentare un maggior rischio di complicanze. Si deve prestare attenzione nel mantenere un’adeguata idratazione in pazienti che presentano diarrea o vomito. Durante il trattamento con deferasirox, dopo la commercializzazione, sono stati segnalati casi di acidosi metabolica. La maggioranza di questi pazienti presentava compromissione renale, tubulopatia renale (Sindrome di Fanconi) o diarrea, o condizioni in cui uno sbilanciamento acido-base è una complicanza nota. In queste popolazioni il bilancio acido-base deve essere monitorato come clinicamente indicato. L’interruzione della terapia con EXJADE deve essere considerata nei pazienti che sviluppano acidosi metabolica. In pazienti trattati con deferasirox, principalmente nei bambini, dopo la commercializzazione, sono stati riportati casi di gravi forme di tubulopatia renale (come la sindrome di Fanconi) e insufficienza renale associate ad alterazioni della coscienza nel contesto di encefalopatia iperammoniemica. Si raccomanda di considerare l’encefalopatia iperammoniemica e di misurare i livelli di ammonio nei pazienti che sviluppano cambiamenti inspiegabili dello stato mentale durante la terapia con Exjade. Tabella 3 Aggiustamento della dose e interruzione del trattamento per il monitoraggio renale

	Creatinina sierica		Clearance della creatinina
Prima di iniziare laterapia	Due volte (2x)	e	Una volta (1x)
Controindicato			<60 ml/min
Monitoraggio - Primo mese dopo l’inizio della terapia o modifica della dose (incluso il cambio di formulazione)	Settimanalmente	e	Settimanalmente
- Successivamente	Mensilmente	e	Mensilmente
Riduzione della dose di 7 mg/kg/die (formulazione compresse rivestite con film), se i seguenti parametri renali sono osservati in due visite consecutive e non possono essereattribuiti ad altre cause
Pazienti adulti	>33% sopra la media pretrattamento	e	Riduzione <LLN* (<90 ml/min)
Pazienti pediatrici	>ULN** appropriato per l’età	e/o	Riduzione <LLN* (<90 ml/min)
Dopo riduzione della dose, interrompere il trattamento, se
Pazienti adulti e pediatrici	Rimane >33% sopra la media pretrattamento	e/o	Riduzione <LLN* (<90 ml/min)
*LLN: (lower limit of the normal range) limite inferiore dell’intervallo di normalità **ULN: (upper limit of the normal range) limite superiore dell’intervallo di normalità

Il trattamento può essere ripreso a seconda delle circostanze cliniche individuali. La riduzione della dose o l’interruzione del trattamento possono anche essere considerate se si presentano anomalie nei livelli dei marker della funzione tubulare e/o se clinicamente indicato: • Proteinuria (il test deve essere eseguito prima di iniziare la terapia e successivamente una volta al mese). • Glicosuria in pazienti non diabetici e bassi livelli sierici di potassio, di fosfato, di magnesio o urati, fosfaturia, aminoaciduria (monitorare secondo necessità). Tubulopatia renale è stata principalmente segnalata in bambini e adolescenti con beta-talassemia trattati con EXJADE. I pazienti devono essere indirizzati a un nefrologo, e possono essere considerati ulteriori esami specialistici (come la biopsia renale) se, nonostante la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento, si presenta quanto segue: • Creatinina sierica che rimane significativamente elevata e • Persistente anomalia in un altro marker della funzione renale (per es. proteinuria, Sindrome di Fanconi). Funzione epatica Nei pazienti trattati con deferasirox si è osservato un innalzamento dei test di funzionalità epatica. Dopo la commercializzazione sono stati riportati casi di insufficienza epatica, alcuni dei quali sono stati ad esito fatale. In pazienti trattati con deferasirox, in particolare in bambini, possono verificarsi gravi forme associate ad alterazioni della coscienza nel contesto di encefalopatia iperammoniemica. Si raccomanda di considerare l’encefalopatia iperammoniemica e di misurare i livelli di ammonio nei pazienti che sviluppano cambiamenti inspiegabili dello stato mentale durante la terapia con Exjade. Si deve prestare attenzione a mantenere un’adeguata idratazione nei pazienti che manifestano eventi di deplezione del volume (come diarrea o vomito), in particolare nei bambini con malattia acuta. La maggior parte dei casi di insufficienza epatica riguardava pazienti con morbilità significative, inclusa preesistente cirrosi epatica. Tuttavia, non è possibile escludere il ruolo di deferasirox come fattore contribuente o aggravante (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di controllare transaminasi sieriche, bilirubina e fosfatasi alcalina prima dell’inizio del trattamento, ogni 2 settimane durante il primo mese e poi mensilmente. Qualora vi sia un aumento persistente e progressivo dei livelli delle transaminasi sieriche non attribuibile ad altre cause, EXJADE deve essere interrotto. Una volta chiarita la causa delle anomalie nei test di funzionalità epatica o dopo il ritorno ai livelli normali, può essere considerata una cauta ripresa del trattamento ad una dose inferiore, seguita da un graduale aumento della dose. EXJADE non è raccomandato in pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh Class C) (vedere paragrafo 5.2). Tabella 4 Sintesi delle raccomandazioni per il monitoraggio di sicurezza

Test	Frequenza
Creatinina sierica	Due volte prima di iniziare la terapia. Settimanalmente durante il primo mese di terapia o dopo modifica della dose (incluso il cambio di formulazione). Successivamente una volta al mese.
Clearance della creatinina e/o cistatina C plasmatica	Prima di iniziare la terapia. Settimanalmente durante il primo mese di terapia o dopo modifica della dose (incluso il cambio di formulazione). Successivamente una volta al mese.
Proteinuria	Prima di iniziare la terapia. Successivamente una volta al mese
Altri marker della funzione tubulare renale (ad es. glicosuria in pazienti non diabetici e bassi livelli sierici di potassio, di fosfato, di magnesio o urati, fosfaturia, aminoaciduria)	Quando necessario.
Transaminasi sieriche, bilirubina, fosfatasi alcalina	Prima di iniziare la terapia. Ogni 2 settimane durante il primo mese di terapia. Successivamente una volta al mese.
Esami uditivi ed oftalmici	Prima di iniziare la terapia. Successivamente una volta all’anno.
Peso corporeo, crescita e sviluppo sessuale	Prima di iniziare la terapia. Annualmente nei pazienti pediatrici.

Nei pazienti con aspettativa di vita breve (es. sindromi mieolodisplastiche ad alto rischio), in particolare quando morbilità concomitanti possono aumentare il rischio di eventi avversi, il beneficio di EXJADE può essere limitato e inferiore ai rischi. Di conseguenza, in questi pazienti il trattamento con EXJADE non è raccomandato. Deve essere prestata attenzione nei pazienti anziani a causa di una più alta frequenza di reazioni avverse (in particolare, diarrea). I dati nei bambini con talassemia non trasfusione-dipendente sono molto limitati (vedere paragrafo 5.1). Di conseguenza, nella popolazione pediatrica la terapia con EXJADE deve essere controllata molto attentamente per individuare le reazioni avverse e per monitorare il carico di ferro. Inoltre, prima di trattare con EXJADE bambini con talassemia non trasfusione-dipendente ed eccessivo sovraccarico di ferro, il medico deve essere consapevole del fatto che le conseguenze di una esposizione a lungo termine in questi pazienti non sono attualmente note. Patologie gastrointestinali Ulcera ed emorragia a carico del tratto gastrointestinale superiore sono state segnalate in pazienti in trattamento con deferasirox, inclusi bambini e adolescenti. In alcuni pazienti sono state osservate ulcere multiple (vedere paragrafo 4.8). Ci sono state segnalazioni di ulcere complicate con perforazione dell’apparato digerente. Ci sono state anche segnalazioni di emorragie gastrointestinali fatali, specialmente in pazienti anziani che avevano neoplasie ematologiche e/o una bassa conta piastrinica. Durante la terapia con EXJADE i medici e i pazienti devono prestare attenzione all’insorgenza di segni e sintomi di ulcerazioni ed emorragie gastrointestinali e iniziare prontamente una valutazione e un trattamento concomitante se si sospetta una reazione avversa grave gastrointestinale. Deve essere prestata attenzione nei pazienti che assumono EXJADE in associazione con sostanze che hanno un riconosciuto potenziale ulcerogeno, come i farmaci antinfiammatori nonsteroidei, i corticosteroidi, o i bisfosfonati orali, nei pazienti in trattamento con anticoagulanti, e nei pazienti con conta piastrinica inferiore a 50.000/mm³ (50 x 10⁹/l) (vedere paragrafo 4.5). Patologie della cute Durante il trattamento con EXJADE possono comparire eruzioni cutanee. Nella maggior parte dei casi le eruzioni cutanee si risolvono spontaneamente. Qualora fosse necessaria l’interruzione del trattamento, il trattamento può essere ripreso dopo la risoluzione dell’eruzione, ad un dosaggio inferiore che potrà poi essere gradualmente aumentato. In casi gravi, la ripresa del trattamento può essere effettuata in associazione alla somministrazione di steroidi per via orale per un breve periodo. Sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee (SCARs) comprendenti sindrome di StevensJohnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere minacciose per la vita o fatali. Se si sospetta qualsiasi SCAR, EXJADE deve essere immediatamente sospeso e non deve essere reintrodotto. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere monitorati attentamente. Reazioni di ipersensibilità Sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità (come anafilassi e angioedema) in pazienti in trattamento con deferasirox, con insorgenza della reazione nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Nel caso di insorgenza di tali reazioni, si deve interrompere EXJADE ed istituire un intervento medico appropriato. A causa del rischio di shock anafilattico, deferasirox non deve essere reintrodotto nei pazienti che hanno avuto una reazione di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.3). Vista e udito Sono stati segnalati disturbi uditivi (diminuzione dell’udito) ed oculari (opacità del cristallino) (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di effettuare esami uditivi ed oftalmici (incluso la fondoscopia) prima dell’inizio del trattamento e successivamente ad intervalli regolari (ogni 12 mesi). Se si nota la comparsa di disturbi durante il trattamento, può essere considerata una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. Patologie del sangue In pazienti trattati deferasirox, dopo la commercializzazione, sono stati segnalati casi di leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia (o peggioramenti di queste citopenie) e di peggioramento dell’anemia. La maggior parte di questi pazienti aveva patologie ematologiche preesistenti che sono frequentemente associate ad insufficienza del midollo osseo. Tuttavia, non si può escludere un ruolo contribuente o aggravante del trattamento. L’interruzione del trattamento deve essere considerata nei pazienti che sviluppano citopenia non attribuibile ad alcuna causa. Altre considerazioni Si raccomanda di monitorare mensilmente i livelli di ferritina sierica per valutare la risposta del paziente alla terapia (vedere paragrafo 4.2). Se la ferritina sierica scende costantemente sotto 500 mcg/l (nel sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni) o sotto 300 mcg/l (nelle sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti), deve essere considerata la possibilità di un’interruzione del trattamento. I risultati dei test di creatinina sierica, di ferritina sierica e delle transaminasi sieriche devono essere registrati e valutati con regolarità per monitorarne l’andamento. In due studi clinici, il trattamento con deferasirox fino a 5 anni non ha influenzato la crescita e lo sviluppo sessuale di pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, come misura precauzionale generale per la gestione di pazienti pediatrici con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni, il peso corporeo, la crescita e lo sviluppo sessuale devono essere monitorati prima di iniziare la terapia e a intervalli regolari (ogni 12 mesi). La disfunzione cardiaca è una complicanza nota del sovraccarico di ferro di grado severo. Nei pazienti con grave sovraccarico di ferro, la funzione cardiaca deve essere monitorata durante il trattamento a lungo termine con EXJADE.