Sintesi del profilo di sicurezza Gli eventi avversi più frequenti di oxaliplatino in associazione a 5–fluorouracile/acido folinico sono stati di tipo gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucositi), ematologico (neutropenia, trombocitopenia) e neurologico (neuropatia sensoriale periferica acuta e da accumulo). In generale questi eventi avversi sono stati più frequenti e gravi con oxaliplatino in associazione a 5–FU/AF che con i soli 5–FU/AF. Tabelle delle reazioni avverse Le frequenze segnalate nella tabella sottostante derivano da studi clinici effettuati nel metastatico e nella terapia adiuvante (che comprendevano rispettivamente 416 e 1108 pazienti nel gruppo di trattamento oxaliplatino più 5–FU/AF) e dall’esperienza post–marketing. In questa tabella le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Ulteriori dettagli sono forniti dopo la tabella.

Classificazione per sistemi e organi secondoMedDRA	molto comune	comune	non comune	raro
Infezioni e infestazioni*	– Infezioni	Rinite – Infezioni del tratto respiratorio superiore – Sepsi neutropenica+	Sepsi+
Patologie del sistema emolinfopoietico*	– Anemia – Neutropenia – Trombocitopenia – Leucopenia – Linfopenia	– Neutropenia febbrile		– Trombocitopenia immunoallergica – Anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario	Allergia/reazione allergica++
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia – iperglicemia – Ipopotassiemia – ipernatriemia	– Disidratazione – Ipocalcemia	Acidosi meta–bolica
Disturbi psichiatrici		– Depressione – Insonnia	– Nervosismo
Patologie del sistema nervoso*	– Neuropatia sen–soriale periferica – Disturbi sensoriali – Disgeusia – Cefalea	– Capogiri – Nevrite motoria – Meningismo		– Disartria – Sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS o PRES) (vedere par. 4.4)
Patologie dell’occhio		– Congiuntivite – Disturbi visivi		– Riduzione transitoria dell’acuità visiva – Difetti al campo visivo – Neurite ottica – Perdita transitoria della visione, reversibile dopo sospensione della terapia
Patologie dell’orecchio e del labirinto			– Ototossicità	– Sordità
Patologie vascolari		Emorragia – Vampate – Trombosi venosa profonda – Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	– Dispnea – Tosse – Epistassi	– Singhiozzi – Embolia polmonare		– Malattia inter–stiziale al polmone, talvolta fatale – Fibrosi polmonare**
Patologie gastrointestinali*	–Nausea –Diarrea –Vomito –Stomatite/Mucosite –Dolore addominale –Stipsi	–Dispepsia –Reflusso gastroesofageo –emorragia gastrointestinale –Emorragia rettale	–Ileo –Ostruzione intestinale	– Colite compresa diarrea da Clostridium difficile – Pancreatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	–Alterazioni della cute –Alopecia	–Esfoliazione della cute (cioè sindrome mano e piede) –Eruzione cutanea eritematosa – Eruzione cutanea –Iperidrosi –Alterazioni delle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	–Dolore alla schiena	–Artralgia –Dolore osseo
Patologie renali ed urinarie		– Ematuria – Disuria – Frequenza della minzione anormale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	–Affaticamento –Febbre+++ –Astenia –Dolore –Reazioni al sito di iniezione++++
Esami diagnostici	–Aumento degli enzimi epatici –Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue –Aumento della bilirubina nel sangue –Aumento della lattato deidrogenasi nel sangue –Aumento di peso (nella terapia adiuvante)	–Aumento della creatinina nel sangue –Diminuzione di peso (nella patologia metastatica)

* Vedere la sezione dettagliata sotto ** Vedere paragrafo 4.4 + Comune: Sepsi neutropenica, incluso esito fatale ++ Molto comuni Allergie/reazioni allergiche che si verificano principalmente durante l’infusione, talvolta fatali. Comuni reazioni allergiche comprendenti rash cutaneo, in particolare orticaria, congiuntiviti e riniti. Comuni reazioni anafilattiche o anafilattoidi, comprendenti broncospasmo, angioedema, ipotensione, sensazione di dolore toracico e shock anafilattico. +++ Molto comune febbre, brividi febbrili (tremori) sia da infezione (con o senza neutropenia febbrile) che forse da meccanismi immunologici ++++Sono state segnalate reazioni al sito di iniezione che includono dolore locale, rossore, gonfiore e trombosi. Travaso può anche dare luogo a dolore locale e infiammazione che può essere grave e portare a complicazioni che includono necrosi, specialmente quando oxaliplatino è infuso attraverso una vena periferica (vedere paragrafo 4.4) Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie del sistema emolinfopoietico Incidenza per paziente (%), per grado

Oxaliplatino e 5–FU/AF 85mg/m² ogni 2 settimane	setting Metastatico			setting Adiuvante
	Tutti i gradi	Gr. 3	Gr. 4	Tutti i gradi	Gr. 3	Gr. 4
Anemia	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febbrile	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0

Esperienza post–marketing con frequenza non nota Sindrome emolitico–uremica Infezione e infestazioni Incidenza per paziente (%).

Oxaliplatino e 5–FU/AF 85 mg/m² ogni 2 settimane	setting Metastatico	setting Adiuvante
	Tutti i gradi	Tutti i gradi
Sepsi (inclusa sepsi e sepsi neutropenica)	1,5	1,7

Raro (>1/10.000, < 1/1000) Coagulazione intravascolare disseminata (DIC), inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Esperienza post–marketing con frequenza non nota Shock settico, incluso esito fatale. Disturbi del sistema immunitario Incidenza delle reazioni allergiche per paziente (%), per grado

Oxaliplatino e 5 FU/AF 85 mg/m² ogni 2 settimane	Setting Metastatico			Setting Adiuvante
	Tutti i gradi	Gr. 3	Gr. 4	Tutti i gradi	Gr. 3	Gr. 4
Reazioni allergiche / Allergie	9,1	1	<1	10,3	2,3	0,6

Patologie del sistema nervoso La tossicità dose limitante di oxaliplatino è di tipo neurologico. Comprende una neuropatia sensoriale periferica caratterizzata da disestesie e/o parestesie delle estremità accompagnate o meno da crampi, spesso scatenate dal freddo. Questi sintomi si verificano fino al 95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che usualmente regrediscono tra un ciclo e l’altro di trattamento, aumenta con il numero dei cicli di trattamento. La comparsa di dolore e/o di un disturbo funzionale e la loro durata danno delle indicazioni per aggiustare la dose o anche per interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Il disturbo funzionale comprende difficoltà nell’esecuzione di movimenti fini ed è una possibile conseguenza della diminuzione sensoriale. Il rischio di comparsa di sintomi persistenti per una dose complessiva di 850 mg/m² (cioè 10 cicli) è circa 10% e 20% per una dose complessiva di 1020 mg/m² (12 cicli). Nella maggioranza dei casi i segni e i sintomi neurologici migliorano o scompaiono completamente con l’interruzione del trattamento. Nel trattamento adiuvante del tumore al colon sei mesi dopo la fine del trattamento l’87% dei pazienti non aveva più sintomi o aveva sintomi lievi. Al follow up fino a 3 anni dopo, circa il 3% dei pazienti presentava parestesie localizzate persistenti di intensità moderata (2,3%) o parestesie che possono interferire con le attività funzionali (0,5%). Sono state segnalate reazioni neurosensoriali acute (vedere paragrafo 5.3). Queste reazioni iniziano entro l’ora di somministrazione e spesso si verificano con l’esposizione al freddo. Di solito si manifestano come parestesia transitoria, disestesia e ipoestesia. Una sindrome acuta di disestesia faringolaringea si manifesta nei pazienti con una incidenza dell’1%–2%, ed è caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/sensazione di soffocamento, senza evidenze oggettive di turbe respiratorie (nessuna cianosi o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (nessuno stridore o sibilo). Sebbene in questi casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, anche senza trattamento i sintomi sono rapidamente reversibili. Il prolungamento dell’infusione aiuta a ridurre l’incidenza di queste sindromi (vedere paragrafo 4.4). Sono stati occasionalmente osservati altri sintomi come spasmo della mandibola/crampi muscolari/contrazioni muscolari involontarie/spasmi muscolari/mioclono, coordinazione anormale/andatura anormale/atassia/alterazioni dell’equilibrio, oppressione alla gola o al petto/ pressione/ disagio/dolore. In aggiunta, disfunzioni del nervo cranico possono essere associate agli eventi sopra menzionati oppure presentarsi come evento isolato quale ptosi, diplopia, afonia/disfonia/raucedine, qualche volta descritta come paralisi delle corde vocali, sensazione di lingua anormale o disartria, talvolta descritta come afasia, nevralgia trigeminale/dolore facciale/dolore agli occhi, diminuzione della vista, alterazioni del campo visivo. Durante la terapia con oxaliplatino sono stati segnalati altri sintomi neurologici come disartria, perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermitte. Sono stati segnalati casi isolati di neurite ottica. Esperienza post–marketing con frequenza non nota Convulsioni Patologie cardiache Esperienza post–marketing con frequenza non nota Prolungamento QT, che può portare ad aritmia ventricolare incluse Torsioni di punta, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Esperienza post–marketing con frequenza non nota Laringospasmo Patologie gastrointestinali Incidenza per paziente (%), per grado

Oxaliplatino e 5 FU/AF 85 mg/m² ogni 2 settimane	setting Metastatico			setting Adiuvante
	Tutti i gradi	Gr. 3	Gr. 4	Tutti i gradi	Gr. 3	Gr. 4
Nausea	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vomito	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucosite/Stomatite	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Sono indicati profilassi e/o trattamento con agenti antiemetici potenti. Diarrea/vomito gravi possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokalemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, in particolare in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e 5 fluorouracile (5 FU). (vedere paragrafo 4.4). Esperienza post–marketing con frequenza non nota Ischemia intestinale, inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4 ). Ulcere e perforazioni gastrointestinali che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie epatobiliari Molto raro (< 1/10000): Sindrome da ostruzione sinusoidale epatica, nota anche come malattia veno–occlusiva del fegato, o manifestazioni patologiche correlate a tale alterazione epatica, che comprendono peliosi epatica, iperplasia nodulare rigenerativa, fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono essere ipertensione portale e/o aumento delle transaminasi. Patologie del sistema muscoloschelettrico e del tessuto connettivo Esperienza post–marketing con frequenza non nota Rabdomiolisi inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie renali ed urinarie Molto raro (< 1/10000): Necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale stesso. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.