Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza in pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti a intervento coronarico percutaneo è stata valutata in uno studio clinico controllato verso clopidogrel (TRITON) nel quale 6.741 pazienti sono stati trattati con prasugrel (con una dose di carico di 60 mg e una dose di mantenimento di 10 mg al giorno) per una mediana di 14,5 mesi (5.802 pazienti sono stati trattati per più di 6 mesi, 4.136 pazienti sono stati trattati per più di 1 anno). La percentuale di interruzione del trattamento con il medicinale in studio a causa di eventi avversi è stata del 7,2% per il prasugrel e del 6,3% per il clopidogrel. Di questi, il sanguinamento è stato, per entrambi i medicinali, la più comune reazione avversa che ha portato ad interruzione del trattamento con il medicinale di studio (2,5% per prasugrel e 1,4% per clopidogrel). Sanguinamento Sanguinamento non correlato a intervento di bypass coronarico (CABG) Nello studio TRITON, la frequenza dei pazienti che hanno presentato un episodio di sanguinamento non correlato a intervento di bypass coronarico (CABG) è mostrata nella Tabella 1. L’incidenza di sanguinamenti maggiori (secondo le definizioni TIMI) non correlati a intervento di bypass coronarico (CABG), inclusi quelli a rischio di morte e quelli mortali, così come quella di sanguinamenti minori (secondo le definizioni TIMI), è stata statisticamente significativamente più alta nei soggetti trattati con prasugrel in confronto ai soggetti trattati con clopidogrel sia nella popolazione UA/NSTEMI che nell’intera popolazione di ACS. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella popolazione STEMI. La sede più comune di sanguinamento spontaneo è stata il tratto gastrointestinale (1,7% con prasugrel e 1,3% con clopidogrel); la sede più comune di sanguinamento indotto è stata la sede di accesso arterioso (1,3% con prasugrel e 1,2% con clopidogrel). Tabella 1: Incidenza di sanguinamento non correlato a intervento di bypass coronarico (CABG)^a (% di Pazienti)

Evento	Intera popolazione di ACS		Popolazione UA/NSTEMI		Popolazione STEMI
	Prasugrelb +ASA (N = 6.741)	Clopidogrelb +ASA (N = 6.716)	Prasugrelb +ASA (N = 5.001)	Clopidogrelb +ASA (N = 4.980)	Prasugrelb +ASA (N = 1.740)	Clopidogrelb +ASA (N = 1.736)
Sanguinamento maggiore (TIMI)c	2,2	1,7	2,2	1,6	2,2	2,0
A rischio di morted	1,3	0,8	1,3	0,8	1,2	1,0
Mortale	0,3	0,1	0,3	0,1	0,4	0,1
ICHe sintomatica	0,3	0,3	0,3	0,3	0,2	0,2
Che ha richiesto medicinali inotropi	0,3	0,1	0,3	0,1	0,3	0,2
Che ha richiesto intervento chirurgico	0,3	0,3	0,3	0,3	0,1	0,2
Che ha richiesto trasfusione (≥4 unità)	0,7	0,5	0,6	0,3	0,8	0,8
Sanguinamento minore (TIMI) f	2,4	1,9	2,3	1,6	2,7	2,6

^a Eventi definiti dai criteri del Gruppo di Studio Trombolisi nell’Infarto Miocardico (TIMI) sottoposti a valutazione centralizzata. ^b Altre terapie standard sono state somministrate come appropriato. ^c Qualsiasi emorragia intracranica o qualsiasi sanguinamento clinicamente evidente associato ad una diminuzione dell’emoglobina ≥5 g/dL. ^d Il sanguinamento a rischio di morte è un sottogruppo del sanguinamento maggiore (secondo le definizioni TIMI) e include le tipologie sotto elencate. I pazienti possono essere contati in più di una riga. ^e ICH=emorragia intracranica. ^f Sanguinamento clinicamente evidente associato ad una diminuzione dell’emoglobina ≥3 g/dL ma <5 g/dL. Pazienti di età ≥ 75 anni Percentuali di sanguinamento maggiore o minore (TIMI) non correlato a intervento di bypass coronarico (CABG):

Età	Prasugrel 10 mg	Clopidogrel 75 mg
≥75 anni (N=1.785)*	9,0% (1,0% mortale)	6,9% (0,1% mortale)
<75 anni (N=11.672)*	3,8% (0,2% mortale)	2,9% (0,1% mortale)
<75 anni (N=7180)**	2,0% (0,1% mortale) a	1,3% (0,1% mortale)
≥75 anni (N=2060) **	2,6% (0,3% mortale)	3,0% (0,5% mortale)

*studio TRITON in pazienti con ACS sottoposti a PCI **studio TRILOGY-ACS in pazienti non sottoposti a PCI (vedere paragrafo 5.1): ^a prasugrel 10 mg; prasugrel 5 mg se <60 kg Pazienti con peso corporeo < 60 kg Percentuali di sanguinamento maggiore o minore (TIMI) non correlato a intervento di bypass coronarico (CABG):

Peso	Prasugrel 10 mg	Clopidogrel 75 mg
<60 kg (N=664)*	10,1% (0% mortale)	6,5% (0,3% mortale)
≥60 kg (N=12.672)*	4,2% (0,3% mortale)	3,3% (0,1% mortale)
≥60 kg (N=7.845)**	2,2% (0,2% mortale) a	1,6% (0,2% mortale)
<60kg (N=1391)**	1,4% (0,1% mortale)	2,2% (0,3% mortale)

*studio TRITON in pazienti con ACS sottoposti a PCI **studio TRILOGY-ACS in pazienti non sottoposti a PCI (vedere paragrafo 5.1): ^a prasugrel 10 mg; prasugrel 5 mg se ≥75 anni di età Pazienti con peso ≥60 kg ed età <75 anni In pazienti con peso ≥60 kg ed età <75 anni, le percentuali di sanguinamento maggiore o minore (TIMI) non correlato a intervento di bypass coronarico (CABG) sono state il 3,6% per prasugrel e il 2,8% per clopidogrel; le percentuali per il sanguinamento mortale sono state lo 0,2% per prasugrel e lo 0,1% per clopidogrel. Sanguinamento correlato a intervento di bypass coronarico (CABG) Nello studio clinico di fase 3, 437 pazienti sono stati sottoposti a intervento di bypass coronarico (CABG). Di questi pazienti, la percentuale di sanguinamento maggiore o minore (TIMI) correlato a intervento di bypass coronarico (CABG) è stata il 14,1% per il gruppo di prasugrel e il 4,5% per il gruppo del clopidogrel. Il rischio più alto per episodi di sanguinamento in soggetti trattati con prasugrel è perdurato fino a 7 giorni dalla dose più recente del medicinale di studio. Per i pazienti che hanno ricevuto la loro tienopiridina entro 3 giorni prima dell’intervento di bypass coronarico (CABG), le percentuali di sanguinamento maggiore o minore (TIMI) sono state il 26,7% (12 di 45 pazienti) nel gruppo del prasugrel, in confronto al 5,0% (3 di 60 pazienti) nel gruppo del clopidogrel. Per i pazienti che hanno ricevuto la loro ultima dose di tienopiridina entro da 4 a 7 giorni prima dell’intervento di bypass coronarico (CABG), le frequenze si sono ridotte all’11,3% (9 di 80 pazienti) nel gruppo del prasugrel e al 3,4% (3 di 89 pazienti) nel gruppo del clopidogrel. Oltre 7 giorni dopo l’interruzione del medicinale, le percentuali osservate di sanguinamento correlato a intervento di bypass coronarico (CABG) sono risultate simili tra i 2 gruppi di trattamento (vedere paragrafo 4.4). Rischio di sanguinamento associato alla tempistica di somministrazione della dose di carico nel NSTEMI In uno studio clinico su pazienti NSTEMI (studio ACCOAST), per i quali era programmata la coronarografia da 2 a 48 ore dopo la randomizzazione, i pazienti che ricevevano una dose di carico di 30 mg in media 4 ore prima della coronarografia, seguita da una dose di carico di 30 mg al momento del PCI, hanno presentato un maggior rischio di sanguinamento peri-procedurale non-CABG senza alcun beneficio aggiuntivo rispetto ai pazienti che ricevevano una dose di carico di 60 mg al momento del PCI (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Per i pazienti, le frequenze di sanguinamento (TIMI) non correlato a CABG nell’arco di 7 giorni sono state le seguenti:

Reazione Avversa	Prasugrel prima della coronarografiaa (N=2037) %	Prasugrel al momento del PCIa (N=1996) %
Sanguinamento maggiore (TIMI)	1,3	0,5
A rischio di mortec	0,8	0,2
Mortale	0,1	0,0
ICHd sintomatica	0,0	0,0
Che ha richiesto farmaci inotropi	0,3	0,2
Che ha richiesto intervento chirurgico	0,4	0,1
Che ha richiesto trasfusione (≥4 unità)	0,3	0,1
Sanguinamento minore (TIMI)e	1,7	0,6

^aAltre terapie standard sono state somministrate come opportuno. Il protocollo dello studio clinico prevedeva che tutti i pazienti assumessero ASA e una dose giornaliera di mantenimento di prasugrel. ^b Qualsiasi emorragia intracranica o qualsiasi sanguinamento clinicamente evidente associato ad una riduzione dell’emoglobina ≥5 g/dL. ^c Il sanguinamento a rischio di morte è un sottogruppo del sanguinamento TIMI maggiore e include le tipologie sotto elencate. I pazienti possono essere contati in più di una riga. ^d ICH=emorragia intracranica. ^e Sanguinamento clinicamente evidente associato ad una diminuzione dell’emoglobina ≥3 g/dL ma <5 g/dL. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La tabella 2 riassume le reazioni avverse di tipo emorragico e non-emorragico nello studio TRITON, o da segnalazioni spontanee, classificate secondo frequenza e per sistemi e organi. La loro frequenza è definita utilizzando le seguenti convenzioni: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, ≤ 1/100); raro (≥ 1/10.000, ≤ 1/1.000); molto raro (≤ 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2: Reazioni avverse di tipo emorragico e Non-emorragico

Classificazione per Sistemi e Organi	Comune	Non comune	Raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia		Trombocitopenia	Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) - vedere paragrafo 4.4
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità (comprendente angioedema)
Patologie vascolari	Ematoma
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Epistassi	Emottisi
Patologie gastrointestinali	Emorragia gastrointestinale	Emorragia retroperitoneale, Emorragia rettale, Ematochezia, Sanguinamento gengivale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea, Ecchimosi
Patologie renali e urinarie	Ematuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Ematoma in sede di puntura vasale, Emorragia in sede di puntura
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Contusione	Emorragia postprocedurale	Ematoma sottocutaneo

In pazienti con o senza una storia clinica di attacco ischemico transitorio (TIA) o ictus, l’incidenza dell’ictus nello studio di fase 3 è stata la seguente (vedere paragrafo 4.4):

Storia clinica di TIA o ictus	Prasugrel	Clopidogrel
Sì (N=518)	6,5% (2,3% ICH*)	1,2% (0% ICH*)
No (N=13.090)	0,9% (0,2% ICH*)	1,0% (0,3% ICH*)

* ICH=emorragia intracranica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.