Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente riportate (≥35%) sono piressia, anemia e trombocitopenia. Le reazioni avverse più comuni di grado 3/4 (≥ 20%) sono polmonite, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile e anemia. Negli studi clinici il 30% dei pazienti in trattamento con Dacogen e il 25% dei pazienti nel braccio del farmaco di confronto hanno avuto eventi avversi con esito di morte durante il trattamento o entro 30 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio. Nel gruppo in trattamento con Dacogen, c’è stata una più alta incidenza di interruzione del trattamento nelle donne rispetto agli uomini (43% verso 32%) a causa di eventi avversi. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate in 293 pazienti con LAM trattati con Dacogen sono riassunte nella Tabella 1. Essa contiene le reazioni avverse al farmaco osservate durante gli studi clinici condotti sulla LAM e dalla esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco individuate negli studi clinici con Dacogen

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza (tutti i gradi)	Reazione avversa da farmaco	Frequenza
			Tutti i gradia (%)	Gradi 3-4a (%)
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	polmonite*	24	20
		infezione del tratto urinario*	15	7
		Tutte le altre infezioni (virali, batteriche, fungine) *,b,c, d	63	39
	Comune	shock settico*	6	4
		sepsi*	9	8
		sinusite	3	1
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	neutropenia febbrile*	34	32
		neutropenia	32	30
		trombocitopenia*, e	41	38
		anemia	38	31
		leucopenia	20	18
	Non comune	pancitopenia*	< 1	< 1
Disturbi del sistema immunitario	Comune	ipersensibilità, comprese reazioni anafilattichef	1	< 1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Iperglicemia	13	3
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	mal di testa	16	1
Patologie cardiache	Non comune	Cardiomiopatia	< 1	< 1
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	epistassi	14	2
	Non nota	malattia interstiziale polmonare	Non nota	Non nota
Patologie gastrointestinali	Molto comune	diarrea	31	2
		vomito	18	1
		nausea	33	< 1
	Comune	stomatite	7	1
	Non nota	enterocolite, compresa la colite neutropenica, infiammazione del cieco*	Non nota	Non nota
Patologie epatobiliari	Molto comune	funzionalità epatica anormale	11	3
	Comune	iperbilirubinemiag	5	< 1
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune	dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet)	< 1	NA
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	piressia	48	9

^a Classificazione in base al grado di gravità NCI-CTC (Criteri Comuni di Tossicità dell’Istituto Nazionale del Cancro) ^b Escluso polmonite, infezione del tratto urinario, sepsi, shock settico e sinusite. ^c Le “altre infezioni” più frequentemente riportate nello studio DACO-016 erano: herpes orale, candidosi orale, faringite, infezione del tratto respiratorio superiore, cellulite, bronchite, nasofaringite. ^d Incluso enterocolite infettiva. ^e La trombocitopenia comprende anche l’emorragia associata a trombocitopenia, compresi i casi con esito fatale ^f Compresi i termini d’elezione come ipersensibilità, ipersensibilità al medicinale, reazioni anafilattiche, shock anafilattici, reazione anafilattoide, shock anafilattoide. ^g In studi clinici in LAM e sindrome mielodisplastica (SMD), la frequenza riportata per iperbilirubinemia è stata 11% per Tutti i gradi e 2% per i Gradi 3-4. * Comprende eventi con esito fatale NA = Non applicabile Descrizione delle reazioni avverse selezionate Reazioni avverse di tipo ematologico Le reazioni avverse di tipo ematologico più comunemente riportate in associazione al trattamento con Dacogen sono neutropenia febbrile, trombocitopenia, neutropenia, anemia e leucopenia. Sono state riportate in pazienti trattati con decitabina reazioni gravi correlate al sanguinamento, alcune delle quali con esito fatale, come emorragia del sistema nervoso centrale (SNC) (2%) ed emorragia gastrointestinale (GI) (2%), nel contesto di una trombocitopenia grave. Le reazioni avverse di tipo ematologico vanno gestite tramite monitoraggio regolare dell’emocromo completo e tempestiva somministrazione di terapie di supporto, se richieste. In base alle linee guida, tali terapie prevedono una profilassi antibiotica e/o fattore di crescita (es. G-CSF) in caso di neutropenia, e trasfusioni in caso di anemia o trombocitopenia. Nelle situazioni in cui è necessario posticipare la somministrazione di decitabina, vedere il paragrafo 4.2. Infezioni ed infestazioni Nei pazienti che hanno assunto decitabina sono state riportate gravi reazioni avverse al farmaco infezione-correlate, con potenziale esito fatale, come ad esempio shock settico, sepsi, polmonite e altre infezioni (virali, batteriche, fungine). Patologie gastrointestinali Durante il trattamento con decitabina, sono stati segnalati casi di enterocolite, inclusa colite neutropenica e infiammazione del cieco. L’enterocolite può portare a complicanze settiche e può essere associata ad esiti fatali. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale (tra cui infiltrati polmonari, polmonite organizzata e fibrosi polmonare) senza segni di eziologia infettiva nei pazienti trattati con decitabina. Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza nei pazienti pediatrici si basa su una serie limitata di dati sulla sicurezza provenienti da uno studio di fase I/II volto a valutare la farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia di Dacogen nei pazienti pediatrici (età compresa tra 1 e 14 anni) con LAM recidivata o refrattaria (n = 17) (vedere paragrafo 5.1). In questo studio sulla popolazione pediatrica non sono state osservate nuove problematiche in termini di sicurezza. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.