Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più gravi associate al trattamento con ramucirumab (in monoterapia o in combinazione con chemioterapia citotossica) sono state: Perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4) Grave emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4) Eventi tromboembolici arteriosi (vedere paragrafo 4.4) Le reazioni avverse più comuni osservate nei pazienti trattati con ramucirumab sono state: neutropenia, affaticamento/astenia, leucopenia, epistassi, diarrea e stomatite. Tabella delle reazioni avverse Le tabelle 6 e 7 riportate di seguito elencano le reazioni avverse al farmaco (ADRs) derivanti da studi clinici di fase III, controllati con placebo e associati a ramucirumab utilizzato sia in monoterapia per il trattamento del carcinoma gastrico e dell’epatocarcinoma, sia in combinazione con differenti regimi chemioterapici per il trattamento del carcinoma gastrico, colon-rettale e polmonare non a piccole cellule. Le ADRs sono elencate di seguito in base alla classificazione secondo MedDRA per sistemi e organi. La seguente convenzione è stata usata per la classificazione della frequenza: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) All'interno di ogni gruppo di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente. Tabella 6 - Reazioni averse al medicinale riportate nei pazienti trattati con ramucirumab come monoterapia in studi clinici di fase 3 (REGARD, REACH 2 e REACH in pazienti con alfa fetoproteina ≥ 400 ng/ml)

Classificazione per sistemi e organi (MedDRA)	Molto Comune	Comune	Non Comune
Disturbi del Sistema sanguigno e linfatico	Trombocitopeniaa	Neutropeniaa
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Ipocaliemiaa,b, Iposodiemiaa, Ipoalbuminemiaa
Disturbi del sistema nervoso centrale	Mal di testa	Encefalopatia epaticac
Patologie vascolari	Ipertensionea,d	Eventi arteriosi tromboembolicia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Epistassi
Patologie gastrointestinali	Dolore addominalea,e, Diarrea	Ostruzione intestinalea	Perforazione gastrointestinalea
Patologie della pelle e disordini ai tessuti sottocutanei		Rasha
Patologie renali e urinarie	Proteinuriaa,f
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Edema periferico	Reazione correlata all’infusionea

^a I termini rappresentano un gruppo di eventi che descrivono un concetto di tipo medico piuttosto che un evento singolo o un termine preferito. ^b Include: ipocaliemia e diminuzione del potassio nel sangue. ^c Basato sullo studio REACH-2 e REACH (ramucirumab agente singolo nell’HCC). Include encefalopatia epatica e coma epatico. ^d Include: aumento della pressione sanguigna e ipertensione. ^e Include: dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolore epatico. ^f Include: un caso di sindrome nefrosica Tabella 7 - Reazioni avverse al medicinale riportate in pazienti trattati con ramucirumab in combinazione con chemioterapia in studi clinici di fase 3 (RAINBOW, REVEL e RAISE)

Classificazione per sistemi e organi (MedDRA)	Molto Comune	Comune
Infezioni e infestazioni		Sepsia,b
Disturbi del Sistema sanguigno e linfatico	Neutropeniaa, Leucopeniaa,c, Trombocitopeniaa	Neutropenia febbriled
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Ipoalbuminaemiaa, Iponatraemiaa
Disturbi vascolari	Ipertensionea,e
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici	Epistassi
Disturbi gastrointestinali	Stomatiti, Diarrea	Eventi di emorragia gastrointestinalea,f, Perforazione gastrointestinalea
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo		Eritrodisestesia palmare-plantareg
Disturbi renali ed urinari	Proteinuriaa,h
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Faticaa,i, Infiammazione della mucosad, Edema periferico

^a I termini rappresentano un gruppo di eventi che descrive un concetto medico piuttosto che un evento singolo o un termine preferito. ^b Basato sullo studio RAINBOW (ramucirumab più paclitaxel). ^c Basato sullo studio RAINBOW (ramucirumab più paclitaxel). Include: leucopenia e diminuzione della conta delle cellule bianche del sangue. ^d Basato sullo studio REVEL (ramucirumab più docetaxel). ^e Include: aumento della pressione sanguigna, ipertensione e cardiomiopatia ipertensiva. ^f Basato sullo studio RAINBOW (ramucirumab più paclitaxel) e sullo studio RAISE (ramucirumab più FOLFIRI). Include: emorragia anale, diarrea emorragica, emorragia gastrica, emorragia gastrointestinale, ematemesi, ematochezia, emorragia emorroidale, sindrome di Mallory-Weiss, melena, emorragia esofagea, emorraggia rettale ed emorragia del tratto gastrointestinale superiore. ^g Basato sullo studio RAISE (ramucirumab più FOLFIRI). ^h Inclusi casi di sindrome nefrosica. ⁱ Basato sullo studio RAINBOW (ramucirumab più paclitaxel) e studio REVEL (ramucirumab più docetaxel). Include: fatica e astenia. Reazioni clinicamente rilevanti (includenti quelle di Grado ≥ 3) associate con la terapia antiangiogenica osservate nei pazienti trattati con ramucirumab durante gli studi clinici sono state: perforazioni gastrointestinali, reazioni correlate all’infusione e proteinuria (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Carcinoma del colon-retto Ramucirumab in associazione a FOLFIRI Nello studio RAISE, nei pazienti con mCRC trattati con ramucirumab più FOLFIRI l’ADR più frequente (≥1%) che ha portato alla interruzione di ramucirumab è stata la proteinuria (1,5%). Le ADR più frequenti (≥1%) che hanno portato alla interruzione di uno o più componenti di FOLFIRI sono state: neutropenia (12,5%), trombocitopenia (4,2%), diarrea (2,3%) e stomatite (2,3%). Il componente di FOLFIRI più frequente ad essere interrotto è stato il 5-FU in bolo. Reazioni avverse da altre fonti Sono state riportate ADRs di emangioma e microangiopatia trombotica con una frequenza rispettivamente comune (1.5%) e rara (0.03%) negli studi clinici con ramucirumab e attraverso segnalazioni post-marketing. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.