Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente (> 10%) negli studi clinici durante il trattamento con Combiseven sono state reazioni nel sito di applicazione. Tali reazioni sono solitamente scomparse 2 - 3 giorni dopo la rimozione del cerotto. Altri potenziali effetti indesiderati sistemici sono quelli comunemente osservati con trattamenti estrogenici e progestinici.

Classificazione per sistemi e organi (ad esempio, livello di classificazione per sistemi e organi MedDRA)	Comune (> 1/100, < 1/10)	Non comune (>1/1000, < 1/100)	Raro (> 1/10.000, < 1/1000)
Organismo nel suo insieme	Cefalea, mastodinia	Ritenzione di liquidi, edema, aumento/perdita di peso, affaticamento, capogiro, crampi alla gamba, emicrania
Patologie gastrointestinali	Nausea, vomito	Stomaco gonfio, crampi addominali	Colelitiasi, ittero colestatico
Patologie cardiovascolari		Ipertensione
Patologie dell’apparato riproduttivo	Metrorragia da sospensione, spotting	Dismenorrea, iperplasia dell’endometrio, tumori benigni al seno	Aumento delle dimensioni di fibromi uterini
Disturbi psichiatrici	Aumento/diminuzione della libido		Depressione

Rischio di tumore al seno Un aumento del rischio fino a due volte di diagnosi di tumore al seno è segnalato nelle donne che assumono la terapia estroprogestinica combinata per più di 5 anni. L’aumento del rischio per le donne che fanno uso della terapia con soli estrogeni è sostanzialmente inferiore a quello riscontrato nelle pazienti che assumono combinazioni estroprogestiniche. Il livello di rischio dipende dalla durata dell’assunzione (vedere paragrafo 4.4). Vengono presentati i risultati del più ampio studio clinico randomizzato, controllato con placebo (studio WHI) e del più ampio studio epidemiologico (MWS). Studio MWS (Million Women Study): rischio aggiuntivo stimato di tumore al seno dopo un’assunzione di 5 anni

Intervallo di età (anni)	Ulteriori casi per 1.000 pazienti mai sottoposte a TOS in un periodo di 5 anni*²	Rapporto di rischio e IC al 95%	Ulteriori casi per 1.000 pazienti sottoposte a TOS in un periodo di 5 anni (IC al 95%)
TOS di soli estrogeni
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
TOS estroprogestinica combinata
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
# Rapporto di rischio complessivo. Il rapporto di rischio non è costante, ma aumenterà con la durata di assunzione.
Nota: Poiché l’incidenza di fondo del tumore al seno differisce fra i paesi dell’UE, anche il numero di casi aggiuntivi di tumore al seno cambia in proporzione.

Studi WHI statunitensi: rischio aggiuntivo di tumore al seno dopo un’assunzione di 5 anni

Intervallo di età (anni)	Incidenza per 1.000 donne nel braccio con placebo in 5 anni	Rapporto di rischio e IC al 95%	Ulteriori casi per 1.000 pazienti sottoposte a TOS in 5 anni (IC al 95%)
CEE di soli estrogeni
50-79	21	0,8 (0,7 - 1,0)	-4 (-6 - 0)*³
CEE+MPA estroprogestinica‡
50-79	14	1,2 (1,0 - 1,5)	+4 (0 - 9)

^‡Quando l’analisi è stata ristretta a donne mai sottoposte a TOS prima dello studio, non è stato riscontrato alcun aumento di rischio apparente durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era maggiore rispetto a quello delle donne non sottoposte al trattamento. ² *Presi dai tassi di incidenza basali nei paesi industrializzati ³ *Studio WHI nelle donne senza utero, che non hanno mostrato un incremento del rischio di tumore al seno Rischio di tumore endometriale Donne con utero in fase postmenopausale Il rischio di tumore endometriale è di circa 5 donne ogni 1000 donne con utero che non assumono la TOS. Nelle donne con l’utero non è raccomandato l’uso della TOS a base di soli estrogeni, poiché aumenta il rischio di tumore endometriale (vedere paragrafo 4.4). A seconda della durata dell’uso di soli estrogeni e della dose di estrogeni, negli studi epidemiologici l’aumento del rischio di tumore endometriale variava fra 5 e 55 casi supplementari diagnosticati ogni 1.000 donne tra i 50 e i 65 anni. L’aggiunta di un progestinico alla terapia con soli estrogeni per almeno 12 giorni per ogni ciclo può impedire questo aumento del rischio. Nel Million Women Study, l’assunzione della TOS combinata (sequenziale o continua) per cinque anni non ha aumentato il rischio di tumore endometriale (RR di 1,0 (0,8-1,2)). Cancro dell’ovaio L’uso di una TOS a base di soli estrogeni e o di estro-progestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2.000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni. Rischio di tromboembolia venosa La TOS è associata a un rischio relativo di sviluppo di tromboembolia venosa (TEV) (trombosi venosa profonda o embolia polmonare) 1,3-3 volte più elevato. Il verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di assunzione della terapia ormonale (vedere paragrafo 4.4). Vengono presentati i risultati degli studi WHI: Studi WHI: rischio aggiuntivo di tromboembolia venosa dopo un’assunzione di 5 anni

Intervallo di età (anni)	Incidenza per 1.000 donne nel braccio con placebo in 5 anni	Rapporto di rischio e IC al 95%	Ulteriori casi per 1.000 pazienti che assumono la TOS
Solo estrogeni per via orale*4
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
TOS estroprogestinica combinata orale
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

Rischio di coronaropatia Il rischio di una coronaropatia è lievemente maggiore nelle pazienti che assumono la TOS estroprogestinica combinata oltre l’età di 60 anni (vedere paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico L’uso della terapia a base di soli estrogeni e di quella estroprogestinica è associato a un aumento del rischio relativo di ictus ischemico di 1,5 volte. Il rischio di ictus emorragico non è aumentato durante l’utilizzo della TOS.Il rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata dell’assunzione, ma, poiché il rischio basale è fortemente correlato all’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che usano una TOS aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.4). Studi WHI accorpati: rischio aggiuntivo di ictus ischemico*⁵ dopo un’assunzione di 5 anni

Intervallo di età (anni)	Incidenza per 1.000 donne nel braccio con placebo in 5 anni	Rapporto di rischio e IC al 95%	Ulteriori casi per 1.000 pazienti sottoposte a TOS in un periodo di 5 anni
50-59	8	1,3 (1,1 1,6)	3 (1-5)

⁴* Studio in donne senza utero ⁵* non è stata effettuata alcuna differenziazione fra ictus ischemico ed emorragico. Altre reazioni avverse sono state riportate durante trattamento estroprogestinico: - Colecistopatie. - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare - Probabile demenza oltre i 65 anni (vedere paragrafo 4.4) Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili