La frequenza degli eventi avversi è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Disturbi del sistema immunitario Non nota: ipersensibilità. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota: prurito in sede di applicazione. Non nota: lieve sensazione di bruciore vulvovaginale, accompagnato o meno da transitorio arrossamento, specie dopo uso prolungato in pazienti particolarmente sensibili. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota: irritazione in sede di applicazione. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non nota: sanguinamento della vagina. Effetti di classe associati alla Terapia Ormonale Sostitutiva sistemica I seguenti rischi sono stati associati alla Terapia Ormonale Sostitutiva sistemica e si applicano in misura minore ai prodotti a base di estrogeni ad applicazione vaginale per i quali l’esposizione sistemica all’estrogeno rimane all’interno del normale range post-menopausa. Rischio di cancro al seno Un rischio 2 volte più alto di diagnosticare un cancro al seno viene riportato nelle donne che assumono una terapia combinata di estrogeni-progestinici per più di 5 anni. Qualsiasi aumento del rischio nelle pazienti in terapia con solo estrogeno è sostanzialmente inferiore a quello osservato nelle utilizzatrici di combinazioni di estrogeno-progestinici. Il livello di rischio dipende dalla durata del trattamento (vedere paragrafo “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Vengono presentati i risultati del più grande studio randomizzato a placebo (studio WHI) e il più grande studio epidemiologico (MWS). Million Women Study (MWS) - Rischio aggiuntivo stimato di cancro al seno in 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Nuovi casi su 1000 non utilizzatrici di TOS, in 5 anni*	Rapporto del rischio e 95% IC#	Nuovi casi su 1000 utilizzatrici di TOS, in 5 anni (95% IC)
TOS a base di soli estrogeni
50-65	9-12	1.2	1-2 (0-3)
#Rapporto del rischio complessivo. Il rapporto del rischio non è costante, ma aumenta con l’aumentare della durata di utilizzo.
Nota: Dal momento che l’incidenza di base del cancro al seno è diversa nei paesi della UE, anche il numero di casi aggiuntivi di cancro al seno cambierà proporzionalmente.
*Prese dai tassi d’incidenza di base nei paesi sviluppati

Studio US WHI - Rischio aggiuntivo di cancro al seno in 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Incidenza su 1000 donne nel braccio placebo per 5 anni	Rapporto del rischio e 95% IC	Nuovi casi su 1000 utilizzatrici di TOS, in 5 anni (95% IC)
CEE solo estrogenici
50-79	21	0.8 (0.7 - 1.0)	-4 (-6 - 0)*

*Studio WHI in donne senza utero che non mostrano nessun aumento del rischio di cancro al seno. Cancro dell’ovaio L’uso della Terapia Ormonale Sostitutiva sistemica è stato associato ad un leggero aumento del rischio di diagnosticare il cancro dell’ovaio (vedere paragrafo “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Una meta-analisi da 52 studi epidemiologici ha riportato un aumento del rischio di cancro ovarico nelle donne che attualmente utilizzano la TOS sistemica, rispetto alle donne che non hanno mai usato la TOS (RR 1,43, 95% IC 1,31-1,56). Nelle donne di età compresa tra i 50 e i 54 l’assunzione della TOS per un periodo di 5 anni, comporta circa 1 caso in più ogni 2000 utilizzatrici. Nelle donne di età compresa tra i 50 ei 54 anni che non prendono la TOS, in un periodo di 5 anni, circa in due donne su 2000 verrà diagnosticato un cancro dell’ovaio. Rischio di tromboembolismo venoso La TOS sistemica è associata ad un aumento del rischio relativo di sviluppare tromboembolia venosa (TEV) di 1,3-3 volte, vale a dire trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di utilizzo della TOS (vedere paragrafo “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Vengono presentati i risultati degli studi WHI: Studi WHI - Rischio aggiuntivo di TEV in 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Incidenza su 1000 donne nel braccio placebo per 5 anni	Rapporto del rischio e 95% IC	Nuovi casi su 1000 utilizzatrici di TOS
Solo estrogeni assunti per via orale*
50-59	7	1.2 (0.6-2.4)	1 (-3 - 10)

*Studi in donne senza utero Rischio di ictus ischemico L’uso della TOS sistemica è associato ad un aumento del rischio relativo di ictus ischemico fino a 1,5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’uso della TOS. Questo rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata di utilizzo ma, poiché il rischio di base è fortemente dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che utilizzano la TOS aumenta con l’età, vedere paragrafo “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”. Studi combinati WHI - Rischio aggiuntivo di ictus ischemico* in 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Incidenza su 1000 donne nel braccio placebo per 5 anni	Rapporto del rischio e 95% IC	Nuovi casi su 1000 utilizzatrici di TOS in 5 anni di utilizzo
50-59	8	1.3 (1.1 1.6)	3 (1-5)

*Non è stata effettuata alcuna distinzione tra ictus ischemico ed ictus emorragico Altre reazioni avverse sono state riportate durante la somministrazione di un trattamento a base di estrogeni. Le stime del rischio sono state fatte sulla base dell’esposizione sistemica e non è noto come possano essere estrapolate per il trattamento locale: - neoplasie benigne e maligne estrogeno-dipendenti, per esempio cancro dell’endometrio e cancro della mammella (vedi anche la sezione “Controindicazioni” e “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”); - embolia venosa, cioè trombosi venosa profonda alla gamba o pelvica ed embolia polmonare e infarto polmonare; è più frequente nei pazienti che usano la terapia ormonale sostitutiva. Per ulteriori informazioni, vedere la sezione “Controindicazioni” e “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”); - infarto miocardico e ictus; - patologia della colecisti; - patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare; - possibile demenza, in donne di età superiore ai 65 anni (vedere paragrafo “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Il trattamento deve essere immediatamente sospeso alla comparsa dei primi segni di disturbi trombotici o embolici, di ipertensione in soggetto precedentemente normo- o ipoteso, di ipercalcemia in donne affette da carcinoma mammario, di ittero colestatico in pazienti con storia di ittero gravidico. I preparati topici contenenti estrogeni possono determinare stillicidio, candidiasi vulvovaginale, modificazioni della secrezione cervicale uterina; aggravamento di un’eventuale endometriosi, mastodinia, aumento di volume mammario o secrezione mammaria, ittero colestatico, aumento delle pregresse eruzioni allergiche o prurito. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.