La sicurezza del clopidogrel è stata valutata in più di 44.000 pazienti che hanno partecipato a studi clinici che hanno incluso più di12.000 pazienti trattati per 1 o più anni. Complessivamente, nello studio CAPRIE il clopidogrel 75 mg/die è risultato comparabile all’ASA 325 mg/die, indipendentemente da età, sesso e razza. Di seguito sono discusse le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate negli studi CAPRIE, CURE, CLARITY e COMMIT e ACTIVE-A. Oltre all’esperienza acquisita negli studi clinici, vi è stata anche la segnalazione spontanea di reazioni avverse. Il sanguinamento rappresenta la reazione più comunemente riferita sia negli studi clinici sia nell’esperienza post-marketing, in cui è stato maggiormente segnalato nel primo mese di trattamento. Nello studio CAPRIE, condotto in pazienti trattati con clopidogrel o ASA, l’incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento è stata del 9,3%. L’incidenza degli episodi gravi è stata simile per clopidogrel e per ASA. Nello studio CURE, non si è verificato alcun eccesso di sanguinamenti maggiori con clopidogrel + ASA nei 7 giorni successivi ad intervento di bypass coronarico in pazienti che avevano interrotto la terapia per più di cinque giorni prima dell’intervento chirurgico. Nei pazienti che hanno proseguito la terapia nei cinque giorni precedenti l’intervento di bypass, il tasso di eventi è stato del 9,6% per clopidogrel + ASA e del 6,3% per placebo + ASA. Nello studio CLARITY è stato rilevato un incremento complessivo degli episodi di sanguinamento nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA verso il gruppo placebo + ASA. L’incidenza degli episodi di sanguinamento maggiore è risultata analoga nei due gruppi. Questo dato è risultato coerente in tutti i sottogruppi di pazienti definiti in base a caratteristiche basali e tipo di terapia (con fibrinolitici o con eparina). Nello studio COMMIT il tasso complessivo di eventi di sanguinamento maggiore non cerebrale o sanguinamento cerebrale è stato basso e simile in entrambi i gruppi. Nello studioACTIVE-A, il tasso di emorragie maggiori è risultato maggiore nel gruppo clopidogrel + ASA rispetto al gruppo placebo + ASA (6,7% versus 4,3%). Il sanguinamento maggiore è stato per lo più di origine extracranico in entrambi i gruppi (5,3% nel gruppo clopidogrel + ASA; 3,5% nel gruppo placebo + ASA), soprattutto dal tratto gastrointestinale (3,5% vs 1,8%). C’è stato un eccesso di sanguinamento intracranico nel gruppo di trattamento clopidogrel + ASA rispetto al gruppo placebo + ASA (1,4% versus 0,8%, rispettivamente). Non c’era una differenza statisticamente significativa nei tassi di sanguinamenti fatali (1,1% nel gruppo clopidogrel + ASA e 0,7% nel gruppo placebo + ASA) e di ictus emorragico (0,8% e lo 0,6%, rispettivamente) tra i gruppi. Tabella delle reazioni avverse Nella tabella seguente sono presentate le reazioni avverse che si sono verificate nel corso degli studi clinici o che sono state segnalate spontaneamente. La frequenza è definita in base alle seguenti convenzioni: Comune (da ≥1/100 a <1/10) Non comune (da ≥1/1000 a <1/100) Raro (da ≥1/10.000 a <1/1000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classificazione organo-sistemica, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione sistemicaorganica	Comune	Non comune	Raro	Molto raro Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico		Trombocitopenia leucopenia, eosinofilia	Neutropenia, inclusa neutropenia grave	Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) (vedere paragrafo 4.4), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, emofilia acquisita Tipo A, granulocitopenia, anemia
Disturbi del sistema immunitario				Malattia da siero, reazioni anafilattoidi, reazioni anafilattoidi, reazione crociata di ipersensibilità tra le tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel) (vedere paragrafo 4.4)*
Disturbi psichiatrici				Allucinazioni, confusione
Patologie del sistema nervoso		Sanguinamento intracranico (sono stati riferiti alcuni casi con esito letale) cefalea, parestesia, capogiri		Alterazione del gusto
Patologie dell’occhio		Sanguinamento degli occhi (congiuntivale oculare, retinico)
Patologie dell’orecchio e del labirinto			Vertigini
Patologie vascolari	Ematoma			Emorragia grave, emorragia da ferita chirurgica, vasculite, ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Epistassi			Sanguinamento delle vie respiratorie (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila³
Patologie gastrointestinali	Emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia	Ulcere gastriche e duodenali, gastrite, vomito, nausea, stipsi, flatulenza	Emorragia retroperitoneale	Emorragia gastrointestinale e retroperitoneale con esito letale, pancreatite, colite (inclusa colite ulcerosa o linfocitaria), stomatite
Patologie epatobiliari				Insufficienza epatica acuta, epatite, anomalie nei test di funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Ecchimosi	Rash, prurito, sanguinamento cutaneo (porpora)		Dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme), pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), angioedema, sindrome di ipersensibilità indotta da farmaci, rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), rash eritematoso o esfoliativo, orticaria, eczema, lichene planus
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Ginecomastia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo				Sanguinamento muscoloscheletrico (emartrosi) artrite, artralgia, mialgia
Patologie renali e urinarie		Ematuria		Glomerulonefrite, aumento della creatinina ematica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Sanguinamento nel punto di iniezione			Febbre
Esami diagnostici		Prolungamento del tempo di sanguinamento, riduzione della conta dei neutrofili, riduzione della conta piastrinica

*Informazione relativa a clopidogrel con frequenza "non nota". Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.