Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi emorragie da rottura, spotting, dolore o ingrossamento mammario. Questi eventi sono generalmente transitori e scompaiono di norma dopo i primi cicli di trattamento. La seguente tabella riporta le reazioni avverse riscontrate in studi clinici ed anche quelle rilevate dopo la commercializzazione. Le reazioni avverse sono state osservate in 3 studi clinici di fase III (n= 611 donne a rischio) ed incluse nella tabella se considerate almeno possibilmente correlate al trattamento con 50 mcg /die di estradiolo o 100 mcg /die di estradiolo rispettivamente, mediante somministrazione transdermica. L’insorgenza di reazioni avverse al farmaco è attesa nel complesso nel 76% delle pazienti. Le reazioni avverse verificatesi in più del 10% delle pazienti nel corso degli studi clinici consistevano in reazioni legate alla sede di applicazione o dolore mammario.

Organo / Sistema	Eventi avversi riportati in studi clinici		Eventi avversi rilevati dopo la commercializzazione
	Comune (≥ 1/100, < 1/10)	Non comune (≥ 1/1000, < 1/100)
GENERALE	Dolore	Affaticamento, esami di laboratorio anomali¹, astenia¹, febbre¹, sindrome influenzale¹, malessere¹
Patologie cardiovascolari		Emicrania, palpitazioni, flebite superficiale¹, ipertensione¹	Eventi ischemici cerebrali
Patologie gastrointestinali	Flatulenza, nausea	Aumento dell’appetito, costipazione, dispepsia¹, diarrea¹, disturbi rettali¹	Dolore addominale, stomaco gonfio (distensione addominale), ittero colestatico
Disturbi del sistema immunitario			Esacerbazione dell’angioedema ereditario
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Edema, aumento ponderale	Ipercolesterolemia¹
Patologie del sistema emolinfopoietico		Porpora¹
Patologie del sistema muscoloscheletrico		Patologia articolare, crampi muscolari
Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche		Dispnea¹, rinite¹
Patologie del sistema nervoso	Depressione, capogiro, nervosismo, letargia, cefalea, aumento della sudorazione, vampate di calore	Ansia, insonnia, apatia, labilità emotiva, riduzione della capacità di concentrarsi, parestesia, alterazione della libido, euforia¹, tremore¹, agitazione¹
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito in sede di applicazione, rash cutaneo	Acne, alopecia, pelle secca, neoplasia benigna al seno, ingrossamento delle mammelle, dolorabilità mammaria, patologia delle unghie¹, noduli cutanei¹, irsutismo¹	Dermatite da contatto, eczema, dolore al seno.
Patologie del sistema urogenitale	Disturbi mestruali, secrezioni vaginali, disturbi vulvo/vaginali	Aumento della frequenza urinaria/urgenza di urinare, neoplasia benigna dell’endometrio, iperplasia dell’endometrio, incontinenza urinaria¹, cistite¹, scolorimento delle urine¹, ematuria¹, disturbi a carico dell’utero¹	Fibromi uterini
Patologie dell’occhio		Visione alterata¹, secchezza oculare¹

¹ sono stati osservati in casi singoli. Data la popolazione di studio ridotta (n= 611), non è possibile determinare sulla base di tali risultati se si tratta di eventi non comuni o rari. Rischio di carcinoma mammario Nelle donne che assumano una terapia estro–progestinica per più di 5 anni è segnalato un incremento del rischio di avere diagnosticato un carcinoma mammario, che può arrivare a essere doppio rispetto alle non utilizzatrici. L’incremento del rischio nelle utilizzatrici di terapie a base di soli estrogeni è nettamente inferiore a quello osservato nelle utilizzatrici di associazioni estro–progestiniche. Il livello di rischio dipende dalla durata d’uso (vedere paragrafo 4.4). Vengono riportati sotto i risultati dello studio controllato da placebo (studio WHI) e dello studio epidemiologico (MWS) di dimensioni più vaste. Million Women study – Rischio aggiuntivo stimato di carcinoma mammario dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Casi aggiuntivi per 1000 non utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni*²	Rischio relativo & 95%CI#	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
		TOS a base di soli estrogeni
50–65	9–12	1,2	1–2 (0–3)
		Associazioni estro–progestiniche
50–65	9–12	1,7	6 (5–7)

*2Tratto dai tassi d’incidenza di base nei paesi sviluppati. #Rischio relativo complessivo. Il rischio relativo non è costante, ma aumenta con la durata d’uso. Nota: Poiché l’incidenza di base di carcinoma mammario differisce nei diversi paesi europei, il numero di casi aggiuntivi di carcinoma mammario differisce nei diversi paesi europei; il numero di casi aggiuntivi di carcinoma mammario cambierà anche proporzionalmente.

Studi US WHI – Rischio aggiuntivo di carcinoma mammario dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo & 95%CI	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
		TOS a base di soli estrogeni (CEE)
50–79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	–4 (–6 – 0)*3
		Associazioni estro–progestiniche (CEE+MPA)§
50–79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

*3 Studio WHI in donne senza utero, che non hanno mostrato incremento del rischio di carcinoma mammario. § Quando l’analisi veniva ristretta alle donne che non avevano fatto uso di TOS prima dello studio non si rilevava incremento del rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era più elevato che nelle non utilizzatrici. Rischio di carcinoma dell’endometrio Donne in postmenopausa con l’utero Il rischio di carcinoma endometriale è pari a circa 5 casi su 1000 donne con l’utero che non usano TOS. Nelle donne con l’utero, l’uso di TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato, poiché aumenta il rischio di carcinoma endometriale (vedere paragrafo 4.4). In funzione della durata d’uso e della dose di estrogeni, l’incremento del rischio di carcinoma endometriale negli studi epidemiologici varia fra 5 e 55 casi aggiuntivi per 1000 donne fra i 50 ed i 65 anni. L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire questo aumento di rischio. Nel Million Women Study, l’uso per 5 anni di TOS estro/progestinica (sequenziale o combinata) non ha aumentato il rischio di carcinoma endometriale (RR 1,0 (0,8–1,2)). Cancro dell’ovaio L’uso di una TOS a base di soli estrogeni o di estro–progestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4). Una meta–analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in corso di trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31–1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2.000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni. Rischio di tromboembolismo venoso La TOS è associata a un aumento del rischio relativo da 1,3 a 3 volte di sviluppare TEV, cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tali eventi è più probabile durante il primo anno di utilizzo (vedere paragrafo 4.4). Vengono riportati sotto i risultati degli studi WHI: Studi WHI – Rischio aggiuntivo di TEV dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo & 95%CI	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
TOS orale a base di soli estrogeni *4
50–59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (–3 –10)
Associazioni estro–progestiniche orali
50–59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 –13)
*4 Studio WHI in donne senza utero

Rischio di coronaropatia Il rischio di coronaropatia è leggermente aumentato nelle utilizzatrici di TOS estro/progestiniche di età superiore ai 60 anni (vedere paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico L’uso di terapie a base di soli estrogeni o estro–progestiniche è associato a un incremento del rischio relativo di ictus ischemico che può arrivare a 1,5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’uso della TOS. Questo rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata d’uso. Tuttavia, poiché il rischio di base è fortemente dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che usano la TOS aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.4). Studi WHI combinati – Rischio aggiuntivo di ictus ischemico^*5dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo & 95%CI	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
50–59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 –5)
*5 Non è stata fatta distinzione fra ictus ischemico ed emorragico.

Sono state descritte altre reazioni avverse in associazione al trattamento con estro–progestinici: • Colecistopatia. • Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare. • Probabile demenza dopo i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni–reazioni–avverse