4.1 Indicazioni terapeutiche CLARITROMICINA HEXAL 250 mg e 500 mg compresse rivestite con film è indicata negli adulti e adolescenti di 12 anni e più nel trattamento delle seguenti infezioni batteriche, causate da patogeni sensibili alla claritromicina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): • Esacerbazione acuta batterica di bronchiti croniche. • Polmonite da lieve a moderata acquisita in comunità • Sinusiti batteriche acute • Faringiti batteriche. • Infezioni della pelle e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata, come follicoli, cellulite e erisipela Nei pazienti affetti da ulcera associata a Helicobacter pylori Claritromicina Hexal 250/500 mg compresse rivestite con film è inoltre indicata nell’eradicazione dell’Helicobacter pylori quando somministrata in associazione ad appropriati regimi terapeutici antibatterici e a farmaci anti–ulcera (vedere paragrafo 4.2). Devono essere inoltre prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato di farmaci antibatterici.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

L’uso dei seguenti farmaci è strettamente controindicato, a causa del potenziale per gravi effetti di interazione tra farmaci: Cisapride, pimozide, astemizolo e terfenadina Nei pazienti trattati con claritromicina e cisapride in concomitanza sono stati riportati livelli elevati di cisapride. Questo può causare un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache, comprese tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta. Effetti simili sono stati osservati nei pazienti che assumevano claritromicina e pimozide in concomitanza (vedere il paragrafo 4.3). È stato segnalato che i macrolidi modificano il metabolismo di terfenadina, con un conseguente aumento dei livelli di terfenadina, il quale è stato occasionalmente associato ad aritmie cardiache, quali prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta (vedere il paragrafo 4.3). In uno studio condotto su 14 volontari sani la somministrazione concomitante di claritromicina e terfenadina ha provocato un aumento di due/tre volte del livello sierico del metabolita acido di terfenadina e un prolungamento dell’intervallo QT, che non hanno provocato alcun effetto rilevabile clinicamente. Effetti simili sono stati osservati con la somministrazione concomitante di astemizolo e altri macrolidi. Ergotamina/diidroergotamina Le segnalazioni post–marketing indicano che la co–somministrazione di claritromicina ed ergotamina o diidroergotamina è stata associata a ergotismo, caratterizzato da vasospasmo, e a ischemia delle estremità e di altri tessuti, compreso il sistema nervoso centrale. La somministrazione concomitante di claritromicina e questi medicinali è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Inibitori HMG–CoA reduttasi (statine) L’uso concomitante di claritromicina con lovastatina e simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3) poiché queste statine sono ampiamente metabolizzate dal CYP3A4. Il trattamento concomitante con claritromicina aumenta la loro concentrazione plasmatica, che aumenta il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumono claritromicina in concomitanza con queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Deve essere usata cautela nel prescrivere claritromicina con le statine. In situazioni in cui non è possibile evitare l’uso concomitante di claritromicina con le statine, si consiglia di prescrivere la dose più bassa registrata di statina. L’uso di una statina che non dipende dal metabolismo del CYP3A (es. fluvastatina) può essere considerato. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. Effetti di altri medicinali sulla claritromicina I farmaci induttori del CYP3A (come rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo di claritromicina. Questo può determinare livelli sub–terapeutici di claritromicina, con conseguente riduzione dell’efficacia. Inoltre può essere necessario monitorare i livelli plasmatici dell’induttore del CYP3A, che potrebbe risultare aumentato a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di claritromicina (vedere anche le informazioni medicinali relative all’inibitore del CYP3A4 somministrato). La somministrazione concomitante di rifabutina e claritromicina ha determinato un aumento dei livelli sierici di rifabutina e una diminuzione di quelli di claritromicina, oltre a un aumento del rischio di uveite. È noto (o si sospetta) che i seguenti farmaci possono alterare le concentrazioni circolanti di claritromicina; può essere necessario aggiustare il dosaggio di claritromicina o prendere in considerazione trattamenti alternativi. Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina I potenti induttori del sistema metabolico del citocromo P450, come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina, possono accelerare il metabolismo di claritromicina e ridurre quindi i livelli plasmatici di claritromicina, aumentando al contempo quelli di 14–OH–claritromicina, anch’esso un metabolita microbiologicamente attivo. Poiché le attività microbiologiche di claritromicina e di 14–OH–claritromicina sono differenti per i diversi batteri, l’effetto terapeutico desiderato può essere compromesso durante la somministrazione concomitante di claritromicina e di induttori degli enzimi. Etravirina L’esposizione a claritromicina è diminuita da etravirina, tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo, 14–OH–claritromicina, sono aumentate. Poiché 14–OH–claritromicina ha ridotto l’attività contro Mycobacterium avium complex (MAC), l’attività complessiva contro questo patogeno può essere alterata; quindi devono essere considerate terapie alternative alla claritromicina per il trattamento di MAC. Fluconazolo La somministrazione concomitante di fluconazolo 200 mg/die e claritromicina 500 mg due volte al giorno a 21 volontari sani ha determinato aumenti rispettivamente del 33% e del 18% delle concentrazioni minime medie di claritromicina allo steady state (C_min) e dell’area sotto la curva (AUC). Le concentrazioni allo steady state del metabolita attivo 14–OH–claritromicina non sono state influenzate in modo significativo dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di claritromicina. Ritonavir Uno studio farmacocinetico ha dimostrato che la somministrazione concomitante di ritonavir 200 mg ogni 8 ore e claritromicina 500 mg ogni 12 ore ha determinato una marcata inibizione del metabolismo di claritromicina. Con la somministrazione concomitante di ritonavir, la C_max di claritromicina è aumentata del 31%, la C_min è aumentata del 182% e l’AUC è aumentata del 77%. È stata notata un’inibizione pressoché completa della formazione di 14–OH–claritromicina. A causa dell’ampia finestra terapeutica di claritromicina, non dovrebbe essere necessario effettuare alcuna riduzione del dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale. Tuttavia, nei pazienti con compromissione renale devono essere considerati i seguenti aggiustamenti posologici: per i pazienti con CL_CR 30–60 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%; per i pazienti con CL_CR <30 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Dosi di claritromicina superiori a 1 g/die non devono essere somministrate in concomitanza con ritonavir. Nei pazienti con funzionalità renale ridotta devono essere considerati aggiustamenti di dosaggio analoghi quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi atazanavir e saquinavir (vedere sotto, al paragrafo Interazioni farmacologiche bi–direzionali). Effetto di claritromicina su altri medicinali Interazioni basate sul CYP3A La somministrazione concomitante di claritromicina, nota per inibire il CYP3A, e di un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A può essere associata ad aumenti delle concentrazioni del farmaco, che potrebbero aumentare o prolungare i suoi effetti terapeutici e quelli avversi. Claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con altri farmaci noti per essere substrati dell’enzima CYP3A, soprattutto se il substrato del CYP3A ha un margine di sicurezza ristretto (come nel caso di carbamazepina) e/o se il substrato è ampiamente metabolizzato da questo enzima. Nei pazienti che ricevono claritromicina in concomitanza possono essere considerati aggiustamenti del dosaggio e, quando possibile, le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A devono essere monitorate attentamente. I farmaci o le classi di farmaci seguenti sono noti per essere (o si sospetta che siano) metabolizzati dallo stesso isoenzima CYP3A: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi della segale cornuta, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (per esempio warfarin), antipsicotici atipici (per esempio quetiapina), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina, ma tale lista non è completa. I farmaci che interagiscono con meccanismi simili attraverso altri isoenzimi nell’ambito del sistema del citocromo P450 comprendono fenitoina, teofillina e valproato. Antiaritmici Ci sono state segnalazioni post–marketing di torsioni di punta, le quali si verificano con l’uso concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Durante la co–somministrazione di claritromicina con questi farmaci l’elettrocardiogramma deve essere monitorato per il prolungamento dell’intervallo QT. In corso di terapia con claritromicina i livelli sierici di chinidina e disopiramide devono essere monitorati. Ci sono state segnalazioni post–marketing di ipoglicemia con la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Pertanto, i livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Ipoglicemizzanti orali/insulina Con alcuni farmaci ipoglicemizzanti come nateglinide, e repaglinide, può essere coinvolta l’inibizione del CYP3A da parte dell’enzima claritromicina e può causare ipoglicemia quando usati in concomitanza. Si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio. Omeprazolo Claritromicina (500 mg ogni 8 ore) è stata somministrata in combinazione con omeprazolo (40 mg/die) in soggetti adulti sani. A causa della somministrazione concomitante di claritromicina, le concentrazioni plasmatiche allo steady state di omeprazolo sono aumentate (C_max, AUC_0–24 e t_1/2 aumentati rispettivamente del 30, dell’89 e del 34%). Il valore medio nelle 24 ore del pH gastrico è stato 5,2 quando omeprazolo è stato somministrato da solo e 5,7 quando omeprazolo è stato co–somministrato con claritromicina. Sildenafil, tadalafil e vardenafil Ciascuno di questi inibitori della fosfodiesterasi viene metabolizzato, almeno in parte, dal CYP3A e il CYP3A può essere inibito dalla somministrazione concomitante di claritromicina. La co–somministrazione di claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil provocherebbe probabilmente un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi. Quando questi farmaci vengono co–somministrati con claritromicina deve essere considerata una riduzione dei dosaggi di sildenafil, tadalafil e vardenafil. Teofillina, carbamazepina I risultati degli studi clinici indicano che vi è stato un aumento modesto ma statisticamente significativo (p ≤0,05) dei livelli circolanti di teofillina o di carbamazepina quando uno di questi due farmaci è stato somministrato in concomitanza con claritromicina. Può essere necessario prendere in considerazione la riduzione della dose. Tolterodina La via principale del metabolismo di tolterodina è tramite l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottogruppo della popolazione priva del CYP2D6, la via individuata del metabolismo è attraverso il CYP3A. In questo sottogruppo di popolazione l’inibizione del CYP3A determina concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente più elevate. In presenza di inibitori del CYP3A, come claritromicina nella popolazione di scarsi metabolizzatori del CYP2D6, può essere necessaria una riduzione del dosaggio di tolterodina. Triazolobenzodiazepine (per esempio alprazolam, midazolam, triazolam) Quando midazolam è stato co–somministrato con claritromicina compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC di midazolam è aumentata di 2,7 volte dopo la somministrazione endovenosa di midazolam e di 7 volte dopo la somministrazione orale. La somministrazione concomitante di midazolam per via orale e claritromicina deve essere evitata. Se midazolam per via endovenosa viene co–somministrato con claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato, per permettere un aggiustamento della dose. Le stesse precauzioni devono valere anche per altre benzodiazepine che vengono metabolizzate dal CYP3A, compresi triazolam e alprazolam. Per le benzodiazepine la cui eliminazione non dipende dal CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile che si verifichi un’interazione clinicamente importante con claritromicina. In seguito all’uso concomitante di claritromicina e triazolam ci sono state segnalazioni post–marketing di interazioni farmacologiche e di effetti a carico del sistema nervoso centrale (come sonnolenza e confusione). Si suggerisce di monitorare il paziente per un aumento degli effetti farmacologici a carico del SNC. Altre interazioni farmacologiche Aminoglicosidi Si consiglia cautela per quanto riguarda la somministrazione concomitante di claritromicina con altri farmaci ototossici, in particolare con aminoglicosidi (vedere paragrafo 4.4). Colchicina Colchicina è un substrato sia per il CYP3A sia per il trasportatore di efflusso P–glicoproteina (Pgp). Claritromicina e altri macrolidi sono noti per inibire il CYP3A e la Pgp. Quando claritromicina e colchicina vengono somministrate contemporaneamente, l’inibizione della Pgp e/o del CYP3A da parte di claritromicina può provocare una maggiore esposizione a colchicina (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Digossina Si ritiene che digossina sia un substrato per il trasportatore di efflusso P–glicoproteina (Pgp). Claritromicina è nota per inibire la Pgp. Quando claritromicina e digossina vengono somministrate in concomitanza, l’inibizione della Pgp da parte di claritromicina può provocare una maggiore esposizione a digossina. Anche nell’esperienza post–marketing sono state segnalate concentrazioni sieriche elevate di digossina nei pazienti trattati con claritromicina e digossina in concomitanza. Alcuni pazienti hanno presentato sintomi clinici compatibili con la tossicità da digossina, incluse aritmie potenzialmente fatali. Quando i pazienti sono in trattamento simultaneo con digossina e claritromicina le concentrazioni sieriche di digossina devono essere attentamente monitorate. Zidovudina La somministrazione orale simultanea di claritromicina compresse e zidovudina a pazienti adulti con infezione da HIV può determinare una diminuzione delle concentrazioni di zidovudina allo steady state. Poiché claritromicina sembra interferire con l’assorbimento di zidovudina somministrata contemporaneamente per via orale, questa interazione può essere evitata ripartendo le dosi di claritromicina e zidovudina per consentire un intervallo di 4 ore tra ogni somministrazione. Questa interazione non sembra verificarsi nei pazienti pediatrici con infezione da HIV che prendono claritromicina sospensione con zidovudina o dideossinosina. Questa interazione è improbabile quando claritromicina viene somministrata per infusione endovenosa. Fenitoina e valproato Ci sono state segnalazioni spontanee o pubblicate di interazioni degli inibitori del CYP3A, compresa claritromicina, con farmaci che non si ritenevano essere metabolizzati dal CYP3A (per esempio fenitoina e valproato). Si raccomanda di determinare i livelli sierici di tali farmaci, quando questi vengono somministrati in concomitanza con claritromicina. Sono stati segnalati aumenti dei livelli sierici. Interazioni farmacologiche bi–direzionali Atazanavir Sia claritromicina sia atazanavir sono substrati e inibitori del CYP3A e vi sono prove di un’interazione farmacologica bi–direzionale. La co–somministrazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di 2 volte dell’esposizione a claritromicina e una diminuzione del 70% dell’esposizione a 14–OH–claritromicina, con un incremento del 28% dell’AUC di atazanavir. A causa dell’ampia finestra terapeutica di claritromicina, non dovrebbe essere necessaria alcuna riduzione del dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale. Per i pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa (clearance della creatinina 30–60 ml/min), la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Per i pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%, utilizzando una formulazione adeguata di claritromicina. Dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere co–somministrate con inibitori della proteasi. Calcio–antagonisti Si consiglia cautela riguardo la somministrazione concomitante di claritromicina e bloccanti dei canali del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio, verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina così come dei bloccanti dei canali del calcio possono aumentare a causa dell’interazione. Ipotensione, bradiaritmie e acidosi lattica sono state osservate in pazienti che hanno assunto in concomitanza claritromicina e verapamil. Itraconazolo Sia claritromicina sia itraconazolo sono substrati e inibitori del CYP3A, il che determina un’interazione farmacologica bi–direzionale. Claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo, mentre itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di claritromicina. I pazienti che assumono contemporaneamente itraconazolo e claritromicina devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di un aumento o di un prolungamento degli effetti farmacologici. Saquinavir Sia claritromicina sia saquinavir sono substrati e inibitori del CYP3A e vi sono prove di un’interazione farmacologica bi–direzionale. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e saquinavir (capsule di gelatina morbida, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha determinato valori allo steady state della C_max e dell’AUC di saquinavir superiori del 177 e del 187% a quelli osservati con saquinavir da solo. I valori dell’AUC e della C_max di claritromicina sono stati superiori di circa il 40% a quelli osservati con claritromicina da sola. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando i due farmaci vengono co–somministrati alle dosi/formulazioni studiate per un tempo limitato. Le osservazioni provenienti dagli studi di interazione farmacologica che hanno usato formulazioni con capsule di gelatina morbida possono non essere rappresentative degli effetti osservati con saquinavir capsule di gelatina rigida. Le osservazioni provenienti dagli studi di interazione farmacologica effettuati con saquinavir da solo possono non essere rappresentative degli effetti osservati con la terapia saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir viene somministrato in concomitanza con ritonavir, è necessario tenere in considerazione i potenziali effetti di ritonavir su claritromicina.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

CLARITROMICINA HEXAL 250 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg di claritromicina Eccipiente con effetto noto: ciascuna compressa rivestita con film contiene 6,8 mg di lattosio. CLARITROMICINA HEXAL 500 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di claritromicina Eccipiente con effetto noto: ciascuna compressa rivestita con film contiene 10,3 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.