CHOLIB 30CPR RIV 145MG+40MG -Interazioni

Non sono stati effettuati studi d’interazione con Cholib. Interazioni rilevanti per le monoterapie Inibitori del CYP 3A4 La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Più meccanismi possono contribuire alle possibili interazioni con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi. I farmaci o i prodotti erboristici, che inibiscono alcuni enzimi (per es., CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (per es., OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e acido di simvastatina portando a un maggior rischio di miopatia/rabdomiolisi. Gli inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e di rabdomiolisi in quanto incrementano la concentrazione plasmatica dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi durante la terapia con simvastatina. Tali inibitori comprendono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir) e nefazodone. L’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con Cholib deve essere sospesa durante il trattamento con questi farmaci. Occorre usare cautela quando si associa Cholib ad alcuni inibitori meno potenti del CYP 3A4: fluconazolo, verapamil o diltiazem (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci concomitanti per avere ulteriori informazioni riguardo alle loro possibili interazioni con simvastatina e/o alle possibili alterazioni enzimatiche o dei trasportatori e ai possibili aggiustamenti della dose e dei regimi. Danazol Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazol e simvastatina. La dose di simvastatina non deve superare 10 mg al giorno nei pazienti trattati con danazol. Pertanto, la somministrazione concomitante di Cholib e danazol è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Ciclosporina Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di ciclosporina e simvastatina. Sebbene il meccanismo non sia completamente chiaro, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l’esposizione plasmatica (AUC) all’acido della simvastatina, presumibilmente in parte a causa dell’inibizione del CYP 3A4 e del trasportatore OATP-1B1. Poiché la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno in pazienti trattati con ciclosporina, la somministrazione concomitante di Cholib e ciclosporina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Amiodarone, amlodipina, diltiazem e verapamil Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi è aumentato dall’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, diltiazem o verapamil con simvastatina 40 mg/die. In uno studio clinico, è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone, rispetto allo 0,4% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg in monoterapia. La somministrazione concomitante di amlodipina e simvastatina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’esposizione all’acido della simvastatina. La somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina ha determinato un aumento di 2,7 volte dell’esposizione all’acido della simvastatina, presumibilmente a causa dell’inibizione del CYP 3A4. La somministrazione concomitante di verapamil e simvastatina ha determinato un aumento di 2,3 volte dell’esposizione plasmatica all’acido della simvastatina, presumibilmente in parte a causa dell’inibizione del CYP 3A4. Pertanto, la dose di Cholib non deve superare 145 mg/20 mg al giorno nei pazienti trattati con amiodarone, amlodipina, diltiazem o verapamil. Inibitori della Breast Cancer Resistant Protein (BCRP) La somministrazione concomitante di medicinali inibitori della BCRP, compresi medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir, può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un maggior rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Altre statine e fibrati Gemfibrozil aumenta l’AUC dell’acido della simvastatina di 1,9 volte, forse a causa dell’inibizione della via metabolica di glucuronidazione. Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi è significativamente aumentato dall’uso concomitante di gemfibrozil e simvastatina. Il rischio di rabdomiolisi è altresì aumentato nei pazienti trattati in concomitanza con altri fibrati o statine. Pertanto, la somministrazione concomitante di Cholib e gemfibrozil, altri fibrati o statine è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Niacina (acido nicotinico) Casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati alla somministrazione concomitante di statine e niacina (acido nicotinico) a dosi lipido-modificanti (≥1 g/die), sapendo che la niacina e le statine possono causare miopatia in monoterapia. I medici che prendono in considerazione una terapia di associazione con Cholib e dosi lipido-modificanti (≥1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o medicinali contenenti niacina devono soppesare attentamente i benefici e i rischi potenziali, nonché monitorare accuratamente la comparsa di eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, in particolare durante i primi mesi del trattamento e quando viene aumentata la dose di uno dei medicinali. Acido fusidico Il rischio di miopatia, compresa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. La somministrazione concomitante di questa associazione può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi i farmaci. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamica, farmaceutica o entrambe) non è ancora noto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni letali) in pazienti trattati con questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico è necessario, il trattamento con Cholib deve essere sospeso per l’intera durata del trattamento con acido fusidico (vedere anche paragrafo 4.4.). Succo di pompelmo Il succo di pompelmo inibisce il CYP 3A4. Il consumo concomitante di grandi quantità (oltre 1 litro al giorno) di succo di pompelmo con la simvastatina ha determinato un aumento di 7 volte dell’esposizione plasmatica all’acido della simvastatina. Il consumo di 240 ml di succo di pompelmo al mattino con l’assunzione della simvastatina alla sera ha altresì determinato un aumento di 1,9 volte dell’esposizione plasmatica all’acido della simvastatina. Pertanto, il consumo di succo di pompelmo durante il trattamento con Cholib deve essere evitato. Colchicina Sono stati segnalati casi di miopatia e di rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti affetti da insufficienza renale. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio clinico in questa popolazione di pazienti durante il trattamento con colchicina e Cholib. Antagonisti della vitamina K Il fenofibrato e la simvastatina intensificano gli effetti degli antagonisti della vitamina K e possono aumentare il rischio di sanguinamento. Si raccomanda di ridurre la dose di questi anticoagulanti orali di circa un terzo all’inizio del trattamento e successivamente di adeguarla gradualmente, se necessario, in base al monitoraggio di l’INR (rapporto internazionale normalizzato). L’INR deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con Cholib e con sufficiente frequenza all’inizio della terapia per assicurare che non intervenga alcuna alterazione significativa del suo valore. Una volta documentato un INR stabile, il valore potrà essere monitorato agli intervalli abitualmente raccomandati per i pazienti trattati con questi anticoagulanti orali. Se la dose di Cholib viene modificata o il trattamento viene interrotto, occorre ripetere la stessa procedura. La terapia con Cholib non è stata associata a sanguinamento in pazienti che non assumono anticoagulanti. Glitazoni Durante la somministrazione concomitante di fenofibrato e glitazoni sono stati segnalati alcuni casi reversibili di riduzione paradossa del colesterolo HDL. Pertanto, si raccomanda di monitorare il colesterolo HDL se Cholib viene somministrato insieme a un glitazone e di interrompere il trattamento con uno dei due farmaci nel caso in cui il livello di colesterolo HDL risulti eccessivamente basso. Rifampicina Poiché la rifampicina è un induttore potente del CYP 3A4 che interferisce con il metabolismo della simvastatina, i pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con rifampicina (ad es. trattamento della tubercolosi) possono incorrere in una perdita di efficacia della simvastatina. Nei volontari sani, l’esposizione plasmatica all’acido della simvastatina veniva ridotta del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina. Effetti sulla farmacocinetica di altri medicinali Il fenofibrato e la simvastatina non sono inibitori o induttori del CYP 3A4. Pertanto, non si prevede che Cholib influisca sulle concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dal CYP 3A4. Il fenofibrato e la simvastatina non sono inibitori del CYP 2D6, del CYP 2E1 o del CYP 1A2. Il fenofibrato è un inibitore da debole a moderato del CYP 2C9 e un inibitore debole del CYP 2C19 e del CYP 2A6. I pazienti trattati in concomitanza con Cholib e farmaci con un indice terapeutico stretto metabolizzati dal CYP 2C19, dal CYP 2A6 o in particolare dal CYP 2C9 devono essere mantenuti sotto stretto controllo; se necessario, si raccomanda l’adeguamento posologico di tali farmaci. Interazione tra simvastatina e fenofibrato Gli effetti della somministrazione ripetuta di fenofibrato sulla farmacocinetica di una o di più dosi di simvastatina sono stati valutati in due studi di piccole dimensioni (n=12) seguiti da uno più grande (n=85) in soggetti sani. In uno studio, l’AUC dell’acido della simvastatina, uno dei principali metaboliti attivi della simvastatina, è risultata ridotta del 42% (IC al 90% 24%-56%) quando una singola dose di simvastatina 40 mg è stata associata alla somministrazione ripetuta di fenofibrato 160 mg. Nell’altro studio [Bergman et al, 2004] la co-somministrazione ripetuta di simvastatina 80 mg e fenofibrato 160 mg ha determinato una riduzione del 36% (IC al 90% 30%-42%) dell’AUC dell’acido della simvastatina. Nello studio di dimensioni più grandi è stata osservata una riduzione del 21% (IC al 90% 14%-27%) dell’AUC dell’acido della simvastatina dopo la co-somministrazione ripetuta di simvastatina 40 mg e fenofibrato 145 mg assunti alla sera. Questo dato non era significativamente diverso dalla riduzione del 29% (IC al 90% 22%-35%) dell’AUC dell’acido della simvastatina osservata quando la somministrazione concomitante è avvenuta a 12 ore di distanza: simvastatina 40 mg alla sera e fenofibrato 145 mg al mattino. Non è stato studiato l’eventuale effetto del fenofibrato sugli altri metaboliti attivi della simvastatina. L’esatto meccanismo di interazione non è noto. Nei dati clinici disponibili l’effetto sulla riduzione del colesterolo LDL non è stato considerato significativamente diverso rispetto alla simvastatina in monoterapia quando il colesterolo LDL è controllato al momento dell’inizio del trattamento. La somministrazione ripetuta di simvastatina 40 o 80 mg, la dose massima registrata, non ha alterato i livelli plasmatici dell’acido fenofibrico allo stato stazionario. Le raccomandazioni di prescrizione per le sostanze che interagiscono sono riassunte nella seguente tabella (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.3).