Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse da farmaco segnalate più comunemente durante la terapia con Cholib sono creatinina ematica aumentata, infezione delle vie respiratorie superiori, conta piastrinica aumentata, gastroenterite e alanina amminotransferasi aumentata. Tabella delle reazioni avverse Durante quattro studi clinici in doppio cieco della durata di 24 settimane, 1.237 pazienti sono stati trattati in concomitanza con fenofibrato e simvastatina. In un’analisi raggruppata di questi quattro studi, il tasso di interruzione della terapia dovuta a reazioni avverse emergenti dal trattamento è stato del 5,0% (51 soggetti su 1012) dopo 12 settimane di trattamento con fenofibrato e simvastatina 145 mg/20 mg al giorno e dell’1,8% (4 soggetti su 225) dopo 12 settimane di trattamento con fenofibrato e simvastatina 145 mg/40 mg al giorno. Le reazioni avverse emergenti dal trattamento segnalate in pazienti trattati in concomitanza con fenofibrato e simvastatina sono riportate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le reazioni avverse di Cholib sono compatibili con quelle note per i suoi due principi attivi: fenofibrato e simvastatina. Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse osservate con la somministrazione concomitante di fenofibrato e simvastatina (Cholib)

Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Infezione delle vie respiratorie superiori, gastroenterite	Comune
Patologie del sistema emolinfopoietico	Conta delle piastrine aumentata	Comune
Patologie epatobiliari	Alanina amminotransferasi aumentata	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Dermatite ed eczema	Non comune
Esami diagnostici	Creatinina ematica aumentata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)	Molto comune

Descrizione di alcune reazioni avverse Creatinina ematica aumentata: il 10% dei pazienti ha manifestato un aumento della creatinina rispetto al basale, maggiore di 30 mcmol/l, con l’associazione di fenofibrato e simvastatina rispetto al 4,4% con una statina in monoterapia. Lo 0,3% dei pazienti trattati con la terapia di associazione ha mostrato aumenti clinicamente rilevanti della creatinina fino a valori ≥ 200 mcmol/l. Ulteriori informazioni sui singoli principi attivi dell’associazione a dose fissa Di seguito sono elencate altre reazioni avverse associate all’uso di medicinali contenenti simvastatina o fenofibrato, osservate nel corso di studi clinici e durante l’esperienza post-marketing, che potrebbero manifestarsi con Cholib. Le categorie di frequenza sono basate sulle informazioni disponibili nei riassunti delle caratteristiche del prodotto della simvastatina e del fenofibrato per l’UE.

Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse (fenofibrato)	Reazioni avverse (simvastatina)	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Emoglobina ridotta Conta leucocitaria ridotta		Raro
		Anemia	Raro
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità		Raro
		Anafilassi	Molto raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Diabete mellito****	Non nota
Disturbi psichiatrici		Insonnia	Molto raro
		Disturbo del sonno, compresi incubi, depressione	Non nota
Patologie del sistema nervoso	Cefalea		Non comune
		Parestesia, capogiro, neuropatia periferica	Raro
		Compromissione della memoria/perdita di memoria	Raro
Patologie vascolari	Tromboembolia (embolia polmonare, trombosi venosa profonda)*		Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Malattia polmonare interstiziale	Non nota
Patologie gastrointestinali	Segni e sintomi gastrointestinali (dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, flatulenza)		Comune
	Pancreatite*		Non comune
		Stipsi, dispepsia	Raro
Patologie epatobiliari	Transaminasi aumentate		Comune
	Colelitiasi		Non comune
	Complicazioni della colelitiasi (ad es. colecistite, colangite, colica biliare, ecc.)		Non nota
		Aumento della gamma-glutammiltransferasi	Raro
		Epatite/ittero Insufficienza epatica	Molto raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Reazioni cutanee gravi (ad es. eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, ecc.)		Non nota
	Ipersensibilità cutanea (ad es. eruzione cutanea, prurito, orticaria)		Non comune
	Alopecia		Raro
	Reazioni di fotosensibilità		Raro
		Sindrome da ipersensibilità***	Raro
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Patologie muscolari (ad es. mialgia, miosite, spasmi e debolezza muscolari)		Non comune
	Rabdomiolisi con o senza insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4)		Raro
		Miopatia**	Raro
		Tendinopatia, Miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4)	Non nota
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Disfunzione sessuale		Non comune
		Disfunzione erettile	Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Astenia	Raro
Esami diagnostici	Livello di omocisteina ematica aumentato (vedere paragrafo 4.4)*****		Molto comune
	Urea ematica aumentata		Raro
		Fosfatasi alcalina ematica aumentata	Raro
		Livello di creatinfosfochinasi ematica aumentato	Raro
		Emoglobina glicosilata aumentata	Non nota
		Glucosio ematico aumentato	Non nota

Descrizione di alcune reazioni avverse Pancreatite * Nello studio FIELD, uno studio randomizzato controllato con placebo condotto in 9795 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dei casi di pancreatite nei pazienti trattati con fenofibrato rispetto a quelli trattati con placebo (0,8% rispetto a 0,5%; p=0,031). Tromboembolia *Nello studio FIELD, sono stati segnalati un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di embolia polmonare (0,7% [32/4900 pazienti] nel gruppo del placebo rispetto all’1,1% [53/4895 pazienti] nel gruppo del fenofibrato; p=0,022) e un aumento statisticamente non significativo delle trombosi venose profonde (placebo 1,0% [48/4900 pazienti] rispetto al fenofibrato 1,4% [67/4895 pazienti]; p=0,074). Miopatia ** In uno studio clinico, si è manifestata comunemente miopatia nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto ai pazienti trattati con simvastatina 20 mg/die (rispettivamente 1,0% e 0,02%). Sindrome da ipersensibilità *** Raramente è stata segnalata una sindrome da ipersensibilità apparente che presentava alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome simil-lupoide, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, velocità di eritrosedimentazione (VES) aumentata, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere. Diabete mellito **** Diabete mellito: i pazienti a rischio (glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere monitorati clinicamente e biochimicamente secondo le linee guida nazionali. Livello di omocisteina ematica aumentato ***** Nello studio FIELD, l’aumento medio del livello di omocisteina ematica in pazienti trattati con fenofibrato era di 6,5 mcmol/l ed era reversibile con l’interruzione del trattamento. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.