Riassunto del profilo di sicurezza Il più comune effetto indesiderato riportato negli studi clinici condotti nel tumore mammario/ovarico (50 mg/m² ogni 4 settimane) é stato l’eritrodisestesia palmo-plantare (PPE, palmar plantar erythrodysesthesia). L’incidenza globale di PPE riportata è stata del 44,0% - 46,1%. Questi effetti sono stati per la maggior parte lievi, con casi gravi (grado 3) riportati nel 17% - 19,5%. L’incidenza dei casi riportati con pericolo di vita (grado 4) è stata < 1%. La PPE ha raramente causato l’interruzione del trattamento (3,7% - 7,0%). La PPE è caratterizzata da eruzioni cutanee maculari, iperemiche e dolorose. Nelle pazienti in cui si è manifestata, si è verificata generalmente dopo 2 o 3 cicli di trattamento. Un miglioramento di solito si verifica dopo una - due settimane e, in alcuni casi, la completa guarigione si ha dopo 4 o più settimane. La piridossina alla dose di 50 - 150 mg al giorno e i corticosteroidi sono stati utilizzati per la profilassi e il trattamento della PPE, tuttavia queste terapie non sono state valutate in studi clinici di fase III. Altre strategie per prevenire e trattare la PPE includono il mantenere mani e piedi a basse temperature, tenendoli in acqua fredda (in ammollo, bagni o nuoto), evitando eccessive fonti di calore/acqua calda e senza costrizioni (niente calze, guanti o scarpe strette). La PPE sembra essere principalmente correlata allo schema posologico e può essere ridotta aumentando l’intervallo tra le dosi di 1 - 2 settimane (vedere paragrafo 4.2). Tuttavia, in alcune pazienti, questa reazione può essere grave e debilitante e richiedere l’interruzione del trattamento. Anche stomatiti/mucositi e nausea sono state comunemente riportate nei soggetti trattati per tumore mammario/ovarico, mentre nei pazienti con KS-AIDS (20 mg/m² ogni 2 settimane) la mielosoppressione (soprattutto leucopenia) é stato il più comune effetto indesiderato (vedere KSAIDS). Casi di PPE sono stati riportati nel 16% dei pazienti con mieloma multiplo trattati con Caelyx in associazione a bortezomib. Una PPE di grado 3 è stata riportata nel 5% dei pazienti. Non sono stati riportati casi di PPE di grado 4. Gli effetti indesiderati (correlati o emergenti dalla terapia) più frequentemente riportati con la terapia di associazione (Caelyx + bortezomib), sono stati nausea (40%), diarrea (35%), neutropenia (33%), trombocitopenia (29%), vomito (28%), affaticamento (27%) e stitichezza (22%). Programma per il tumore mammario In uno studio clinico di fase III (I97-328), 509 pazienti con tumore mammario in stadio avanzato che non avevano ricevuto una precedente chemioterapia per la malattia metastatica sono state trattate con Caelyx (n = 254) alla dose di 50 mg/m² ogni 4 settimane o doxorubicina (n = 255) alla dose di 60 mg/m² ogni 3 settimane. I seguenti effetti indesiderati comuni sono stati riportati più spesso con doxorubicina che con Caelyx: nausea (53% vs. 37%; grado 3/4 5% vs. 3%), vomito (31% vs. 19%; grado 3/4 4% vs. inferiore a 1%), varie manifestazioni di alopecia (66% vs. 20%), alopecia pronunciata (54% vs. 7%) e neutropenia (10% vs. 4%; grado 3/4 8% vs. 2%). Mucositi (23% vs. 13%; grado 3/4 4% vs. 2%) e stomatiti (22% vs. 15%; grado 3/4 5% vs. 2%) sono state riportate più frequentemente con Caelyx che con doxorubicina. La durata media dei più comuni eventi gravi (grado 3/4) per entrambe i gruppi è stato di 30 giorni o meno. Vedere Tabella 5 per la lista completa degli effetti indesiderati riportati nelle pazienti trattate con Caelyx. L’incidenza degli effetti ematologici che hanno posto in pericolo di vita (grado 4) è stata < 1,0% e la sepsi è stata riportata nell’1% delle pazienti. Il supporto di un fattore di crescita o di trasfusione è stato necessario nel 5,1% e 5,5% delle pazienti, rispettivamente (vedere paragrafo 4.2). In questo gruppo le anomalie di laboratorio (gradi 3 e 4) clinicamente significative sono state poche, con elevati livelli di bilirubina totale, AST e ALT riportati nel 2,4%, 1,6% e < 1% delle pazienti, rispettivamente. Non sono stati riportati aumenti clinicamente significativi della creatinina serica. Tabella 5. Effetti indesiderati correlati al trattamento riportati negli studi clinici condotti nel tumore mammario (50 mg/m² ogni 4 settimane) (pazienti trattate con Caelyx) suddivisi per gravità, classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e indici Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) CIOMS III

Effetti indesideratiper classificazione anatomica	Tumore mammario Gravità di ogni tipo n=254 (≥ 5%)	Tumore mammario Grado 3/4 n=254 (≥ 5%)	Tumore mammario n=404 (1-5%) non riportati in precedenza in studi clinici
Infezioni ed infestazioni
Comune	Faringite		Follicolite, infezione fungina, herpes labiale (non-erpetico), infezione del tratto respiratorio superiore
Non comune		Faringite
Patologie del sistemaemolinfopoietico
Comune	Leucopenia, anemia, neutropenia, trombocitopenia	Leucopenia, anemia	Trombocitemia
Non comune		Neutropenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Anoressia
Comune		Anoressia
Patologie del sistemanervoso
Comune	Parestesia	Parestesia	Neuropatia periferica
Non comune	Sonnolenza
Patologie dell’occhio
Comune			Lacrimazione, visione offuscata
Patologie cardiache
Comune			Aritmia ventricolare
Patologie respiratorie, toraciche emediastiniche
Comune			Epistassi
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Nausea, stomatite, vomito
Comune	Dolore addominale, costipazione, diarrea, dispepsia, ulcerazione della cavità orale	Dolore addominale, diarrea, nausea, stomatite	Dolore orale
Non comune		Ulcerazione della cavità orale, costipazione, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	PPE*, alopecia, rash	PPE*
Comune	Cute secca, scolorimento cutaneo, pigmentazione anormale, eritema	Rash	Eruzione bollosa, dermatite, rash eritematoso, disturbi a livello ungueale, desquamazione della pelle
Non comune		Pigmentazione anormale, eritema
Patologie del sistema muscoloscheletrico edel tessuto connettivo
Comune			Crampi alle gambe, dolore osseo, dolore muscoloscheletrico
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune			Dolore al seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Astenia, affaticamento, mucosite NOS
Comune	Debolezza, febbre, dolore	Astenia, mucosite NOS	Edema, edema alle gambe
Non comune		Affaticamento, debolezza, dolore

* eritrodisestesia palmo-plantare (palmar-plantar erythrodysesthesia) (sindrome mano-piede). Programma per il tumore ovarico 512 pazienti con tumore ovarico (una sottopopolazione di 876 pazienti con tumore solido) sono state trattate nel corso di studi clinici con Caelyx ad un dosaggio di 50 mg/m². Vedere la Tabella 6 per gli effetti indesiderati riportati nelle pazienti trattate con Caelyx. Tabella 6 Effetti indesiderati correlati al trattamento riportati negli studi clinici condotti nel tumore ovarico (50 mg/m² ogni 4 settimane) (pazienti trattate con Caelyx) suddivisi per gravità, classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e indici Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) CIOMS III

Effetti indesideratiper classificazione anatomica	Tumore ovarico Gravità di ogni tipo n=512 (≥ 5%)	Tumore ovarico Grado 3/4 n=512 (≥ 5%)	Tumore ovarico n=512 (1-5%)
Infezioni ed infestazioni
Comune	Faringite		Infezione, moniliasi orale, herpes zoster, infezione del tratto urinario
Non comune		Faringite
Patologie del sistemaemolinfopoietico
Molto comune	Leucopenia, anemia, neutropenia, trombocitopenia	Neutropenia
Comune		Leucopenia, anemia, trombocitopenia	Anemia ipocromica
Disturbi del sistema immunitario
Comune			Reazione allergica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Anoressia
Comune			Disidratazione, cachessia
Non comune		Anoressia
Disturbi psichiatrici
Comune			Ansia, depressione, insonnia
Patologie delsistema nervoso
Comune	Parestesia, sonnolenza		Cefalea, capogiri, neuropatia, ipertonia
Non comune		Parestesia, sonnolenza
Patologie dell’occhio
Comune			Congiuntivite
Patologie cardiache
Comune			Disturbi cardiovascolari
Patologie vascolari
Comune			Vasodilatazione
Patologie respiratorie, toraciche emediastiniche
Comune			Dispnea, aumento delle reazioni tussive
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Stitichezza, diarrea, nausea, stomatite, vomito
Comune	Dolore addominale, dispepsia, ulcerazione della cavità orale	Nausea, stomatite, vomito, dolore addominale, diarrea	Ulcerazione della cavità orale, esofagite, nausea e vomito, gastrite, disfagia, secchezza delle fauci, flatulenza, gengivite, alterazione del gusto
Non comune		Costipazione, dispepsia, ulcerazione della cavità orale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	PPE*, alopecia, rash	PPE*
Comune	Cute secca, scolorimento cutaneo	Alopecia, rash	Rash vescicolobolloso, prurito, dermatite esfoliativa, disturbi della pelle, rash maculopapulare, sudorazione, acne, ulcerazione cutanea
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessutoconnettivo
Comune			Mal di schiena, mialgia
Patologie renali eurinarie
Comune			Disuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune			Vaginite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Astenia, disturbi della membrana mucosa
Comune	Febbre, dolore	Astenia, disturbi della membrana mucosa, dolor e	Brividi, dolore al seno, malessere, edema
Non comune		Febbre	periferico
Esami diagnostici
Comune			Calo ponderale

* eritrodisestesia palmo-plantare (palmar-plantar erythrodysesthesia) (sindrome mano-piede). La mielosoppressione è stata soprattutto di grado lieve o moderato e gestibile. La sepsi correlata alla leucopenia non è stata osservata frequentemente (< 1%). Il supporto del fattore di crescita non era frequentemente richiesto (< 5%) e il supporto di trasfusioni era richiesto nel 15% circa di pazienti (vedere paragrafo 4.2). In una sottopopolazione di 410 pazienti con tumore ovarico, le alterazioni dei parametri di laboratorio clinicamente significative verificatesi nel corso degli studi clinici con Caelyx hanno incluso aumento della bilirubina totale (di solito in pazienti con metastasi epatiche) (5%) e dei livelli serici di creatinina (5%). Aumenti dei livelli delle AST sono stati riportati meno frequentemente (< 1%). Pazienti con tumori solidi: in un più ampio studio di coorte di 929 pazienti con tumore solido (inclusi tumore mammario e tumore ovarico) trattati nella maggior parte ad un dosaggio di 50 mg/m² ogni 4 settimane, il profilo di sicurezza e l’incidenza di eventi avversi sono stati paragonabili a quelli dei pazienti trattati negli studi clinici pilota sul tumore mammario e ovarico. Programma per il mieloma multiplo In uno studio clinico di fase III, dei 646 pazienti con mieloma multiplo che avevano ricevuto in precedenza almeno un trattamento, 318 sono stati trattati con Caelyx 30 mg/m² somminstrato per infusione endovenosa della durata di 1 ora al giorno 4 della terapia con bortezomib. Bortezomib era somministrato alla dose di 1,3 mg/m² ai giorni 1, 4, 8 e 11 ogni tre settimane in associazione a Caelyx oppure in monoterapia. Vedere la tabella 7 per gli effetti indesiderati riportati in una percentuale ≥ 5% dei pazienti trattati con la terapia di associazione Caelyx e bortezomib. Neutropenia, trombocitopenia ed anemia sono stati gli eventi di tipo ematologico più comunemente riportati con l’associazione Caelyx e bortezomib e bortezomib in monoterapia. L’incidenza di neutropenia di grado 3 e 4 è risultata più alta nel gruppo trattato con la terapia di associazione rispetto al gruppo trattato in monoterapia (28% vs 14%). L’incidenza della trombocitopenia di grado 3 e 4 è risultata più alta per la terapia di associazione rispetto alla monoterapia (22% vs 14%). L’incidenza di anemia è risultata sovrapponibile nei due gruppi (7% vs 5%). Casi di stomatite sono stati riportati più frequentemente nel gruppo trattato con l’associazione (16%) rispetto al gruppo trattato in monoterapia (3%) e molti di essi erano di grado 2 o meno. Stomatiti di grado 3 sono state riportate nel 2% dei pazienti in terapia di associazione. Non sono state segnalate stomatiti di grado 4. Nausea e vomito sono stati riportati con maggior frequenza nel gruppo trattato con l’associazione (40% e 28%) rispetto a quello trattato in monoterapia (32% e 15%); la maggioranza avevano un grado di severità 1 e 2. Una sospensione del trattamento con uno o entrambi i farmaci, a causa di effetti indesiderati, è stata attuata nel 38% dei pazienti. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato alla sospensione del trattamento con bortezomib e Caelyx includevano PPE, nevralgia, neuropatia periferica, neuropatia periferica sensoriale, trombocitopenia, diminuzione della frazione di eiezione ed affaticamento. Tabella 7 Effetti indesiderati correlati al trattamento riportati negli studi clinici condotti nel mieloma multiplo (Caelyx 30 mg/m² in associazione a bortezomib ogni 3 settimane) suddivisi per gravità, per classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e indici Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) CIOMS III

Effetti indesideratiper classificazione anatomica	Gravità di ogni tipo n=318 (≥ 5%)	Grado 3/4** n=318 (≥ 5%)	Gravità di ogni tipo n=318 (1-5%)
Infezioni ed infestazioni
Comune	Herpes simplex, herpes zoster	Herpes zoster	Polmonite, nasofaringite, infezione delle vie aeree superiori, candidiasi orale
Patologie del sistemaemolinfopoietico
Molto comune	Anemia, neutropenia, trombocitopenia	Neutropenia, trombocitopenia
Comune	Leucopenia	Anemia, leucopenia	Neutropenia febbrile, linfopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Anoressia
Comune	Diminuzione dell’appetito	Anoressia	Disidratazione, ipopotassiemia, iperpotassiemia, ipomagnesemia, iposodiemia, ipocalcemia
Non comune		Diminuzione dell’appetito
Disturbi psichiatrici
Comune	Insonnia		Ansia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Neuropatia periferica sensoriale, nevralgia, cefalea
Comune	Neuropatia periferica, neuropatia, parestesia, polineuropatia, vertigini, disgeusia	Nevralgia, neuropatia periferica, neuropatia	Letargia, ipoestesia, sincope, disestesia
Non comune		Cefalea, neuropatia sensoriale periferica, parestesia, vertigini
Patologie dell’occhio
Comune			Congiuntivite
Patologie vascolari
Comune			Ipotensione, ipotensione ortostatica, vampate, ipertensione, flebite
Patologie respiratorie, toraciche emediastiniche
Comune	Dispnea
Non comune		Dispnea	Tosse, epistassi, da sforzo, dispnea
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Nausea, diarrea, vomito, stitichezza, stomatite
Comune	Dolore addominale, dispepsia	Nausea, diarrea, vomito, stomatite	Dolore addominale alto, ulcerazione della cavità orale, secchezza delle fauci, disfagia, stomatite aftosica
Non comune		Stitichezza, dolore addominale, dispepsia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	PPE*, rash	PPE*	Prurito, eruzione cutanea papulare dermatite allergica, eritema, iperpigmentazione della pelle, petecchie, alopecia, eruzione causata dal farmaco
Comune	Cute secca
Non comune		Rash
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessutoconnettivo
Comune	Dolore alle estremità		Artralgia, mialgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico al petto
Patologie dell’apparatoriproduttivo e della mammella
Comune			Eritema dello scroto
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Astenia, affaticamento, piressia
Comune		Astenia, affaticamento	Edema periferico, brividi, sintomi parainfluenzali, malessere, ipertermia
Non comune		Piressia
Esami diagnostici
Comune	Calo ponderale		Aumento della aspartato aminotransferasi, diminuzione della frazione di eiezione, aumento della creatinina nel sangue, aumento della alanina aminotransferasi

* eritrodisestesia palmo-plantare (palmar-plantar erythrodysesthesia) (sindrome mano-piede). ** Gli effetti indesiderati di grado 3 e 4 sono basati sugli eventi avversi di ogni gravità con un’incidenza globale ≥ 5% (vedere gli effetti indesiderati elencati nella prima colonna) Programma per il KS-AIDS Studi clinici effettuati su pazienti con KS-AIDS trattati con Caelyx al dosaggio di 20 mg/m² indicano che l’effetto indesiderato più frequente considerato associato alla somministrazione di Caelyx è la mielosoppressione che peraltro si verifica molto comunemente (circa la metà dei pazienti). La leucopenia è l’effetto indesiderato più frequentemente riscontrato con Caelyx in questa popolazione; sono state riscontrare neutropenia, anemia e trombocitopenia. Questi effetti possono verificarsi subito all’inizio del trattamento. La tossicità ematologica può richiedere la riduzione della dose o la sospensione o la posticipazione del trattamento. Sospendere temporaneamente il trattamento con Caelyx nei pazienti quando la conta assoluta dei neutrofili é < 1.000/mm³ e/o la conta delle piastrine è < 50.000/mm³. G-CSF (o GM-CSF) possono essere somministrati come terapia concomitante di supporto nei cicli successivi quando la conta assoluta dei neutrofili è < 1.000/mm³. La tossicità ematologica per le pazienti con tumore ovarico è meno grave che nei pazienti con KS-AIDS (vedere più sopra la sezione dedicata alle pazienti con tumore ovarico). Effetti indesiderati di tipo respiratorio sono stati osservati comunemente negli studi clinici di Caelyx e possono essere correlati a infezioni opportunistiche (IO) nei pazienti affetti da AIDS. Infezioni opportunistiche si sono verificate in pazienti affetti da KS dopo la somministrazione di Caelyx; tali infezioni sono frequenti nei pazienti affetti da immuno-deficienza indotta da HIV. Le infezioni opportunistiche più comuni osservate negli studi clinici sono state candidiasi, citomegalovirus, herpes simplex, polmonite da Pneumocistis carinii e mycobacterium avium complex. Tabella 8. Effetti indesiderati osservati in pazienti con KS-AIDS secondo le categorie di frequenza CIOMS III Molto comune (> 1/10); Comune (> 1/100, < 1/10); Non comune (> 1/1.000, < 1/100)

Infezioni ed infestazioni
comune	moniliasi orale
Patologie del sistema emolinfopoietico
molto comune	neutropenia, anemia, leucopenia
comune	trombocitopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
comune	anoressia
Disturbi psichiatrici
non comune	confusione
Patologie del sistema nervoso
comune	capogiro
non comune	parestesia
Patologie dell’occhio
comune	retinite
Patologie vascolari
common	vasodilatazione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
comune	dispnea
Patologie gastrointestinali
molto comune	nausea
comune	diarrea, stomatite, vomito, ulcerazione della cavità orale, dolore addominale, glossite, costipazione, nausea e vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
comune	alopecia, rash
non comune	eritrodisestesia palmo-plantare (PPE)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
comune	astenia, febbre, reazioni acute associate all’infusione
Esami diagnostici
comune	calo ponderale

Altri effetti indesiderati, riscontrati meno frequentemente (< 5%), hanno incluso reazioni di ipersensibilità incluse reazioni anafilattiche. Dopo la commercializzazione del prodotto è stata raramente segnalata in questa popolazione una eruzione a bolle. Alterazioni dei parametri di laboratorio clinicamente significative sono comparse frequentemente (≥ 5%) e includevano l’aumento della fosfatasi alcalina, delle AST e della bilirubinemia che sono stati considerati associati alla malattia e non a Caelyx. Riduzione dell’emoglobina e delle piastrine sono state riscontrate meno frequentemente (< 5%). È stata osservata raramente (< 1%) sepsi correlata a leucopenia. Alcune di queste anomalie potevano essere dovute all’infezione da virus HIV e non a Caelyx. Tutti i pazienti In 100 su 929 pazienti (10,8%) con tumori solidi sono state riscontrate reazioni associate alla somministrazione per infusione di Caelyx definite dai seguenti indici Costart: reazione allergica, reazione anafilattoide, asma, edema facciale, ipotensione, vasodilatazione, orticaria, dolore alla schiena, dolore al torace, brividi, febbre, ipertensione, tachicardia, dispepsia, nausea, sensazione di instabilità, dispnea, faringite, rash, prurito, sudorazione, reazioni al sito d’iniezione e interazioni farmacologiche. L’interruzione definitiva del trattamento è stata riportata raramente (2%). Con una simile incidenza sono state riportate reazioni all’infusione (12,4%) e casi di interruzione del trattamento (1,5%) nel programma per il tumore mammario. Nei pazienti con mieloma multiplo trattati con Caelyx e bortezomib, le reazioni associate all’infusione sono state riportate con una frequenza del 3%. In pazienti con KS-AIDS, le reazioni associate all’infusione sono state caratterizzate da vampate di calore, respiro corto, edema facciale, cefalea, brividi, dolore alla schiena, senso di oppressione toracica e alla gola e/o ipotensione e si possono prevedere con un’incidenza del 5% - 10%. Molto raramente, sono state osservate convulsioni come reazione all’infusione. In tutti i pazienti, le reazioni correlate all’infusione si sono verificate principalmente durante la prima infusione. Solitamente una sospensione temporanea dell’infusione risolve questi sintomi senza l’utilizzo di ulteriore terapia. In quasi tutti i pazienti il trattamento con Caelyx può essere ripreso dopo che tutti i sintomi si sono risolti senza ricaduta. Le reazioni all’infusione insorgono raramente dopo il primo ciclo di trattamento con Caelyx (vedere paragrafo 4.2). La mielosoppressione associata ad anemia, trombocitopenia, leucopenia e raramente neutropenia di tipo febbrile, è stata riportata nei pazienti trattati con Caelyx. La stomatite si è manifestata nei pazienti trattati con infusioni continue di doxorubicina cloridrato convenzionale, e frequentemente nei pazienti trattati con Caelyx. La stomatite non ha interferito con il completamento della terapia da parte dei pazienti e generalmente non ha richiesto aggiustamenti di dosaggio, a meno che non avesse influenzato la capacità di alimentarsi da parte del paziente. In tal caso l’intervallo tra le dosi può essere aumentato di 1-2 settimane oppure si può ridurre la dose (vedere paragrafo 4.2). La terapia con doxorubicina a dosi cumulative consentite per l’intera durata di vita > 450 mg/m² o a dosi inferiori per pazienti con fattori di rischio cardiaci è associata ad una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca congestizia. Nove biopsie endomiocardiche su dieci, effettuate su pazienti con KS-AIDS e trattati con dosi cumulative di Caelyx superiori a 460 mg/m², non hanno evidenziato alcuna cardiomiopatia indotta da antracicline. La dose raccomandata di Caelyx per pazienti con KSAIDS è di 20 mg/m² ogni due - tre settimane. La dose cumulativa alla quale la cardiotossicità dovrebbe diventare un rischio per queste pazienti con KS-AIDS (> 400 mg/m²) richiederebbe oltre 20 cicli di terapia di Caelyx, la cui somministrazione richiede un periodo di 40-60 settimane.Sono stati sottoposti a biopsia endomiocardica 8 pazienti con tumore solido trattati con dosi cumulative di antracicline di 509 mg/m² - 1680 mg/m². Il punteggio dell’intervallo di cardiotossicità di Billingham è risultato pari a 0 - 1,5. Questi punteggi corrispondono ad una tossicità cardiaca assente o lieve. Nello studio clinico principale (pivotal) di Fase III vs doxorubicina, 58/509 (11,4%) soggetti randomizzati (10 trattati con Caelyx ad una dose di 50 mg/m²/ogni 4 settimane rispetto ai 48 pazienti trattati con doxorubicina ad una dose di 60 mg/ m²/ogni 3 settimane) rispondevano ai criteri definiti dal protocollo riguardo la tossicità cardiaca durante il trattamento e/o il follow-up. La tossicità cardiaca era definita come una riduzione maggiore o uguale a 20 punti dal valore basale se la LVEF a riposo rimaneva nel normale intervallo o come riduzione maggiore o uguale a 10 punti se la LVEF diventava anormale (inferiore al limite inferiore della norma). Nessuno dei 10 soggetti trattati con Caelyx che, sulla base dei valori di LVEF, presentavano tossicità cardiaca, ha sviluppato segni e sintomi caratteristici di CHF. Contrariamente, 10 dei 48 soggetti trattati con doxorubicina che presentavano tossicità cardiaca sulla base dei valori di LVEF hanno sviluppato anche segni e sintomi di CHF. In pazienti con tumori solidi, inclusa una sottopopolazione di pazienti con tumore mammario e ovarico, trattati con una dose di 50 mg/m²/ciclo con dosi cumulative di antraciclina consentite per l’intera durata di vita, cioè fino a 1.532 mg/m², l’incidenza di disfunzioni cardiache clinicamente significative è stata bassa. Dei 418 pazienti trattati con 50 mg/m²/ciclo di Caelyx e monitorati per la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) prima del trattamento ed almeno una volta durante il follow-up tramite MUGA scan, 88 pazienti hanno ricevuto una dose cumulativa di antracicline > 400 mg/m², livello di esposizione associato ad un aumentato rischio di tossicità cardiovascolare con doxorubicina convenzionale. Di questi 88 pazienti solo 13 (15%) hanno riportato almeno un’alterazione clinicamente significativa del loro LVEF, definita come un valore di LVEF inferiore al 45% o una diminuzione pari ad almeno 20 punti dal valore basale. Inoltre, solo 1 paziente (trattato con una dose cumulativa di antraciclina pari a 944 mg/m²) ha sospeso il trattamento a causa di sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia. In un'analisi aggregata di 4.231 pazienti trattati con Caelyx per carcinoma mammario, carcinoma ovarico, mieloma multiplo o sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS, sono stati riportati con frequenza non comune aritmia ventricolare, palpitazioni, insufficienza cardiaca, arresto cardiaco, blocco di branca destra completo e diminuizione della frazione di eiezione, e sono stati riportati raramente blocco atrioventricolare, cianosi e disturbi della conduzione. Come con altri agenti antineoplastici ad attività lesiva sul DNA, leucemie mieloidi acute secondarie e mielodisplasie sono state riportate in pazienti che hanno ricevuto trattamento combinato con doxorubicina. Di conseguenza, ogni paziente trattato con doxorubicina deve essere mantenuto sotto controllo ematologico. Caelyx è considerato un irritante, sebbene sia stata osservata molto raramente necrosi locale in seguito a stravaso. Studi condotti su animali indicano che la somministrazione di doxorubicina cloridrato in formulazione liposomiale riduce il potenziale di lesioni da stravaso. In presenza di segni e sintomi da stravaso (per es. dolore pungente, eritema), interrompere immediatamente l’infusione e riprenderla in una vena diversa. L’applicazione di ghiaccio sul sito di stravaso per circa 30 minuti potrebbe essere utile per alleviare la reazione locale. Caelyx non deve essere somministrato per via intramuscolare o per via sottocutanea. Raramente con la somministrazione di Caelyx si può verificare la ricomparsa di reazioni cutanee dovute ad una precedente radioterapia. Esperienza post-marketing Gli effetti indesiderati identificati durante l’esperienza post-marketing con Caelyx sono descritti nella Tabella 9. Le frequenze sono fornite in base alla seguente convenzione:

Molto comune	≥ 1/10
Comune	≥ 1/100 e < 1/10
Non comune	≥ 1/1.000 e < 1/100
Raro	≥ 1/10.000, < 1/1.000
Molto raro	< 1/10.000 incluso segnalazioni isolate

Tabella 9. Effetti indesiderati identificati durante l’esperienza post-marketing con Caelyx

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
molto raro	neoplasie orali secondarie¹
Patologie vascolari
non comune	tromboembolismo venoso, incluso tromboflebite, trombosi venosa e embolia polmonare
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
raro	cheratosi lichenoide
molto raro	eritema multiforme, syndrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica

¹ Casi di neoplasie orali secondarie sono stati riportati in pazienti con esposizione a lungo termine a Caelyx (più di un anno) o che hanno ricevuto una dose cumulativa di Caelyx superiore a 720 mg/m² (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.