Riassunto del profilo di sicurezza. Le reazioni avverse più frequenti sono state principalmente a livello gastrointestinale (nausea che è stata la reazione più frequente e associata all’inizio del trattamento ed è diminuita con il proseguo della terapia e diarrea). In aggiunta, si sono verificate reazioni a livello del sito d’iniezione (prurito, noduli, eritema), ipoglicemia (con una sulfanilurea) e mal di testa. La maggior parte delle reazioni avverse associate ad exenatide a rilascio prolungato sono state di intensità da lieve a moderata. Elenco tabellare delle reazioni avverse. La frequenza delle reazioni avverse di exenatide a rilascio prolungato identificate da studi clinici e segnalazioni spontanee (non osservate negli studi clinici, frequenza non nota) sono riassunte di seguito nella Tabella 1. Negli studi clinici di exenatide a rilascio prolungato, le terapie di base comprendevano dieta ed esercizio fisico, metformina, una sulfanilurea, un tiazolidindione un’ associazione di medicinali ipoglicemizzanti orali o insulina basale. Le reazioni sono di seguito elencate secondo i termini stabiliti dal MedDRA sulla base della classificazione per sistemi ed organi e alla frequenza assoluta. La frequenza è così definita: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1: Reazioni avverse di exenatide a rilascio prolungato identificate dagli studi clinici e dalle segnalazioni spontanee

Classificazione per sistemi e organi/reazione avversa	Frequenza
	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Disturbi del sistema immunitario
Reazione anafilattica				X¹
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipoglicemia (con una sulfanilurea)	X¹
Ipoglicemia (con insulina)		X2,3
Riduzione dell’appetito		X¹
Disidratazione			X¹
Patologie del sistema nervoso
Cefalea		X1,
Vertigini		X1,
Disgeusia			X¹
Sonnolenza			X¹
Patologie gastrointestinali
Ostruzione intestinale			X¹
Pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.4)			X¹
Nausea	X¹
Vomito		X¹
Diarrea	X¹
Dispepsia		X¹
Dolore addominale		X¹
Malattia da reflusso gastroesofageo		X¹
Distensione addominale		X¹
Eruttazione			X¹
Costipazione		X¹
Flatulenza		X¹
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash maculare e papulare						X4
Prurito e/o orticaria		X¹
Edema angioneurotico						X4
Ascesso e cellulite al sito di iniezione						X4
Iperidrosi			X¹
Alopecia			X¹
Patologie renali e urinarie
Alterata funzione renale comprendente insufficienza renale acuta, peggioramento dell’insufficienza renale cronica, danno renale, aumento della creatininemia (vedere paragrafo 4.4)			X¹
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Prurito a livello del sito d’iniezione		X¹
Affaticamento		X¹
Eritema a livello del sito di iniezione		X¹
Rash a livello del sito di iniezione			X¹
Astenia		X¹
Sensazione di nervosismo				X¹
Esami diagnostici
Aumento del Rapporto Normalizzato Internazionale (vedere paragrafo 4.4)						X4

¹ Incidenza basata su dodici studi di efficacia e sicurezza a lungo termine completati con exenatide a rilascio prolungato n=2868 totale (pazienti trattati con sulfanilurea n=1002).² Basata su eventi ipoglicemici che 1. Risultano in perdita di coscienza, crisi convulsive, o coma che si risolvono dopo la somministrazione di glucagone o glucosio OR 2. È richiesta assistenza da terze parti per la cura dei sintomi a causa della compromissione della coscienza o del comportamento e del livello del glucosio <54 mg/dL (3 mmol/L) OR 3. I sintomi risultano consistenti con una ipoglicemia con un concomitante valore del glucosio <54 mg/dL (3 mmol/L) prima del trattamento. ³ Frequenza riportata dal trattamento controllato nel periodo di 28 settimane con exenatide a rilascio prolungato nello studio in associazione ad insulina glargine (N=231). ⁴ Incidenza basata sui dati di segnalazioni spontanee con exenatide a rilascio prolungato (denominatore non noto). Descrizione di selezionate reazioni avverse. Ipoglicemia. L’incidenza dell’ipoglicemia è risultata aumentata quando exenatide a rilascio prolungato è stato usato in associazione con una sulfanilurea (24,0% versus 5,4%) (vedere paragrafo 4.4). Per ridurre il rischio di ipoglicemia associato all’uso di una sulfanilurea, può essere considerata la riduzione della dose della sulfanilurea (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Exenatide a rilascio prolungato è stato associato ad un’incidenza significativamente inferiore di episodi di ipoglicemia rispetto all’insulina basale nei pazienti che ricevevano anche una terapia di metformina (3% versus 19%) e anche nei pazienti che ricevevano una terapia di metformina associata a sulfanilurea (20% versus 42%). In 12 studi di exenatide a rilascio prolungato la maggior parte degli episodi (99,9% n=649) di ipoglicemia sono stati minori e si sono risolti con la somministrazione orale di carboidrati. Un solo paziente ha riportato un episodio di ipoglicemia maggiore poiché ha avuto un basso valore di glicemia (2,2 mmol/l) e ha richiesto assistenza con un trattamento orale di carboidrati che ha risolto l’evento. Quando exenatide a rilascio prolungato è stato aggiunto ad insulina basale, non è stato richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale di insulina. Exenatide a rilascio prolungato in associazione con insulina basale non ha mostrato differenze clinicamente significative nell’incidenza di episodi di ipoglicemia, rispetto ad insulina. Non ci sono stati episodi maggiori di ipoglicemia nel gruppo di exenatide a rilascio prolungato in associazione ad insulina. Nausea. La reazione avversa riportata più frequentemente è stata la nausea. Nei pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato, generalmente il 20% ha riportato almeno un episodio di nausea rispetto al 34% dei pazienti trattati con exenatide a rilascio immediato. La maggior parte degli episodi di nausea sono stati da lievi a moderati. Con la continuazione della terapia, la frequenza si è ridotta nella maggior parte dei pazienti che inizialmente avevano avuto la nausea. L’incidenza della sospensione della terapia a causa degli eventi avversi durante lo studio clinico controllato a 30 settimane è stata del 6% nei pazienti trattati con Exenatide a rilascio prolungato, del 5% nei pazienti trattati con exenatide a rilascio immediato. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato alla sospensione del trattamento in ciascun gruppo di trattamento sono stati la nausea e il vomito. La sospensione a causa della nausea o del vomito è stata <1% per i pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato e dell’1% nei pazienti trattati con exenatide a rilascio immediato. Reazioni a livello del sito di iniezione. Durante i 6 mesi della fase controllata degli studi sono state riportate reazioni a livello del sito di iniezione con una frequenza maggiore nei pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato rispetto ai pazienti trattati con il medicinale di confronto (16% versus il range 2-7%). Queste reazioni a livello del sito di iniezione sono state generalmente lievi e normalmente non hanno portato al ritiro dagli studi. I pazienti possono essere trattati per alleviare i sintomi mentre continuano il trattamento. Per le iniezioni successive deve essere usato un diverso sito di iniezione ogni settimana. Nelle esperienze post-commercializzazione, sono stati segnalati casi di ascesso e cellulite al sito di iniezione. Negli studi clinici sono stati osservati molto frequentemente dei piccoli noduli sottocutanei a livello del sito di iniezione, in linea con le proprietà note delle fomulazioni in microsfere del polimero poly (D,L-lactide-co-glicolide). La maggior parte dei noduli individuali sono stati asintomatici, non hanno interferito con la partecipazione allo studio e si sono risolti in 4-8 settimane. Immunogenicità. In linea con la potenziale immunogenicità dei farmaci proteici e peptidici, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti-exenatide a seguito del trattamento con exenatide a rilascio prolungato. Nella maggior parte dei pazienti che sviluppano anticorpi, il titolo anticorpale diminuisce nel tempo. La presenza di anticorpi (titolo alto o basso) non è predittiva del controllo della glicemia per un singolo paziente. Negli studi clinici di exenatide a rilascio prolungato, circa il 45% dei pazienti ha avuto un titolo di anticorpi anti-exenatide basso alla fine dello studio. La percentuale complessiva dei pazienti con positività anticorpale è stata consistente in tutti gli studi clinici. In generale, il livello di controllo glicemico (emoglobina glicata, HbA_1c) è stato paragonabile a quello osservato nei pazienti senza risposta anticorpale. Negli studi di fase 3, in media, il 12% dei pazienti hanno avuto un titolo anticorpale più alto. In una parte di questi la risposta glicemica a exenatide a rilascio prolungato è stata assente alla fine del periodo controllato degli studi; il 2,6% dei pazienti non ha mostrato miglioramenti della glicemia con titoli anticorpali più alti, mentre l’1,6% non ha mostrato miglioramenti con negatività anticorpale. I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-exenatide tendono ad avere più reazioni a livello del sito di iniezione (per esempio: arrossamento della cute e prurito), ma, d’altro canto, manifestano eventi avversi di incidenza e tipologia simili ai pazienti che non hanno sviluppato anticorpi anti-exenatide. Per i pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato, l’incidenza di reazioni potenzialmente immunogeniche a livello del sito di iniezione (più comunemente prurito con o senza eritema) nel corso dello studio a 30 settimane e dei due studi a 26 settimane, è stata del 9%. Queste reazioni sono state osservate meno comunemente nei pazienti con negatività anticorpale (4%) rispetto ai pazienti con positività anticorpale (13%), con un’incidenza maggiore in quelli con un maggiore titolo di anticorpi. L’esame di campioni anticorpo-positivi non ha evidenziato alcuna significativa reattività crociata con peptidi endogeni simili (glucagone o GLP-1). Rapida perdita di peso. In uno studio clinico a 30 settimane, circa il 3% dei pazienti (n=4/148) trattati con exenatide a rilascio prolungato ha manifestato almeno un periodo di tempo di rapida perdita di peso (la perdita di peso corporeo rilevata tra 2 visite di controllo consecutive nello studio è stata maggiore di 1,5 kg/settimana).Aumento della frequenza cardiaca. Un incremento medio della frequenza cardiaca di 2,6 battiti al minuto (bpm) rispetto al basale (74 bpm) è stato osservato in studi clinici aggregati di exenatide a rilascio prolungato. Il quindici percento dei pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato ha avuto incrementi medi della FC ≥10 bpm; approssimativamente dal 5% al 10% di soggetti all'interno degli altri gruppi di trattamento ha avuto incrementi medi della frequenza cardiaca ≥10 bpm. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: http:// www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse