BOSENTAN TEVA 56CPR RIV 62,5MG -Avvertenze e precauzioni
L’efficacia di bosentan non è stata stabilita per i pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare grave. Si deve considerare il passaggio ad una terapia raccomandata per la fase grave della malattia (ad es. epoprostenolo) nel caso in cui le condizioni cliniche dovessero peggiorare (vedere paragrafo 4.2). Non è stato determinato il rapporto rischio/beneficio di bosentan nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare di classe funzionale WHO I. Il trattamento con bosentan deve essere iniziato solo se la pressione arteriosa sistolica sistemica è maggiore di 85 mmHg. Bosentan non ha dimostrato alcun effetto benefico sulla guarigione delle ulcere digitali esistenti. Funzionalità epatica Gli aumenti delle aminotransferasi epatiche, cioè aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi (AST e/o ALT), associati a bosentan sono dose dipendenti. Variazioni dei livelli enzimatici epatici si verificano normalmente entro le prime 26 settimane di trattamento, ma possono anche verificarsi più tardi nel trattamento (vedere paragrafo 4.8). Tali aumenti possono essere in parte dovuti all’inibizione competitiva dell’eliminazione dei sali biliari dagli epatociti, ma anche altri meccanismi, che non sono stati ancora chiaramente definiti, contribuiscono probabilmente all’insorgenza della disfunzione epatica. Non sono esclusi l’accumulo di bosentan negli epatociti, che porta alla citolisi con danno potenzialmente grave alla funzionalità epatica, o un meccanismo immunologico. Il rischio di disfunzione epatica può inoltre essere aumentato se i medicinali inibitori della pompa di esportazione dei sali biliari, ad esempio rifampicina, glibenclamide e ciclosporina A (vedere paragrafi 4.3 e 4.5), vengono somministrati in concomitanza con il bosentan, ma sono disponibili dati limitati a riguardo. I livelli di aminotransferasi epatiche devono essere misurati prima dell’inizio del trattamento e, successivamente, a intervalli mensili durante il trattamento con bosentan. Inoltre i livelli di aminotransferasi epatiche devono essere misurati 2 settimane dopo ogni eventuale aumento della dose. Raccomandazioni in caso di aumenti di ALT/AST Livelli di ALT/AST Raccomandazioni per il trattamento e il monitoraggio > 3 e ≤ 5 x ULN Il risultato deve essere confermato con un secondo esame della funzionalità epatica; se i valori vengono confermati è necessario decidere, sulla base del singolo paziente, se continuare il trattamento con bosentan, possibilmente con una dose ridotta, oppure se sospendere la somministrazione di bosentan (vedere paragrafo 4.2). Il monitoraggio dei livelli di aminotransferasi deve essere continuato almeno ogni 2 settimane. Se tali livelli dovessero tornare ai valori osservati prima del trattamento, si deve valutare la possibilità di continuare o riprendere la terapia con bosentan a seconda delle condizioni descritte di seguito. > 5 e ≤ 8 x ULN Il risultato deve essere confermato con un secondo esame della funzionalità epatica; se i valori vengono confermati, è necessario sospendere il trattamento e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se tali livelli dovessero tornare ai valori osservati prima del trattamento, si deve valutare la possibilità di riprendere il trattamento con bosentan a seconda delle condizioni descritte di seguito. > 8 x ULN Il trattamento deve essere interrotto e la possibilità di riprendere la terapia con bosentan va esclusa. Nel caso si osservassero sintomi clinici associati di danno epatico, vale a dire nausea, vomito, febbre, dolori addominali, ittero, letargia o affaticamento insoliti, sindrome simil-influenzale (artralgia, mialgia, febbre), il trattamento deve essere sospeso e deve essere esclusa la possibilità di riprendere la terapia con bosentan. Ripresa del trattamento La ripresa del trattamento con bosentan va considerata solo se i benefici potenziali del trattamento con bosentan sono maggiori rispetto ai rischi potenziali e quando i livelli di aminotransferasi epatiche rientrano nei valori osservati prima del trattamento. Si raccomanda di consultare un epatologo. Nel caso in cui venga ripresa la terapia con bosentan, è necessario seguire le linee guida descritte dettagliatamente nel paragrafo 4.2. I livelli di aminotransferasi devono essere controllati entro 3 giorni dalla ripresa della terapia, in seguito dopo altre 2 settimane e, successivamente, in base alle raccomandazioni sopra riportate. ULN = Upper Limit of Normal (Limite superiore della norma) Concentrazione emoglobinica Il trattamento con bosentan è stato associato a diminuzioni della concentrazione emoglobinica correlate alla dose (vedere paragrafo 4.8). In studi controllati con placebo, queste diminuzioni della concentrazione emoglobinica correlate al bosentan non sono state progressive e si sono stabilizzate dopo le prime 4-12 settimane di trattamento. Si raccomanda di controllare la concentrazione emoglobinica prima di iniziare il trattamento, ogni mese durante i primi 4 mesi di trattamento e, successivamente, ad intervalli trimestrali. Nel caso in cui si verificasse una diminuzione della concentrazione emoglobinica clinicamente rilevante, è necessario effettuare ulteriori analisi ed indagini per determinare la causa e l’eventuale necessità di sottoporre il paziente ad un trattamento specifico. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni di globuli rossi (vedere paragrafo 4.8). Donne in età fertile Poiché bosentan può rendere inefficace la terapia contraccettiva ormonale, e tenendo conto del rischio che l’ipertensione polmonare si aggravi durante la gravidanza nonché degli effetti teratogeni osservati negli animali: • Il trattamento con bosentan non deve essere iniziato nelle donne in età fertile, a meno che non usino metodi anticoncezionali affidabili e abbiano ottenuto un esito negativo del test di gravidanza pre-trattamento • Durante il trattamento con bosentan, i contraccettivi ormonali non possono costituire l’unico metodo di contraccezione • Durante il trattamento, si raccomanda di eseguire ogni mese il test di gravidanza al fine di scoprire precocemente un’eventuale gravidanza Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.5 e 4.6. Malattia veno-occlusiva polmonare Episodi di edema polmonare sono stati segnalati in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori (soprattutto prostacicline). Di conseguenza, nel caso compaiano segni di edema polmonare quando il bosentan è somministrato in pazienti con PAH, deve essere presa in considerazione la possibilità di malattia veno-occlusiva associata. Nel periodo post-marketing vi sono stati rari casi di edema polmonare in pazienti trattati con bosentan che avevano una diagnosi di sospetta malattia veno-occlusiva polmonare. Pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare con concomitante insufficienza ventricolare sinistra Non sono stati condotti studi specifici in pazienti affetti da ipertensione polmonare e concomitante disfunzione ventricolare sinistra. Tuttavia, 1.611 pazienti (804 trattati con bosentan e 807 trattati con placebo) affetti da grave insufficienza cardiaca cronica (CHF) sono stati trattati per un periodo medio di 1,5 anni in uno studio controllato con placebo (studio AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). In questo studio è stata osservata una maggiore incidenza di ospedalizzazione per CHF durante le prime 4-8 settimane di trattamento con bosentan, il che potrebbe essere dovuto a ritenzione idrica. In questo studio, la ritenzione idrica si è manifestata con un immediato aumento di peso, una minore concentrazione di emoglobina e una maggiore incidenza di edema agli arti inferiori. Al termine dello studio, fra i pazienti trattati con bosentan e quelli trattati con placebo non sono state riscontrate differenze nelle ospedalizzazioni totali per insufficienza cardiaca e nella mortalità. Si raccomanda, quindi, di tenere sotto controllo i pazienti in relazione agli eventuali segni di ritenzione idrica (per es. aumento di peso), soprattutto se sono affetti anche da disfunzione sistolica severa. In questo caso, si raccomanda di iniziare un trattamento con diuretici o di aumentare le dosi dei diuretici qualora tale trattamento fosse già in essere. Il trattamento con diuretici deve essere preso in considerazione nei pazienti con segni di ritenzione idrica prima dell’inizio del trattamento con bosentan. Ipertensione arteriosa polmonare associata a infezione da HIV L’esperienza derivata da studi clinici sull’utilizzo di bosentan in pazienti con PAH associata ad infezione da HIV trattati con farmaci antiretrovirali è limitata (vedere paragrafo 5.1). Uno studio di interazione tra bosentan e lopinavir+ritonavir in soggetti sani ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan, con il livello massimo raggiunto durante i primi 4 giorni di trattamento (vedere paragrafo 4.5). Quando il trattamento con bosentan viene iniziato in pazienti che necessitano di inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir, la tollerabilità di bosentan per i pazienti deve essere accuratamente monitorata, ponendo particolare attenzione, nelle fasi precoci dell’inizio del trattamento, al rischio di ipotensione e ai test di funzionalità epatica. Quando bosentan è utilizzato in associazione con farmaci antiretrovirali, non può essere escluso un aumento del rischio a lungo termine di tossicità epatica e di eventi avversi ematologici. A causa delle potenziali interazioni correlate all’effetto induttivo di bosentan sul CYP450 (vedere paragrafo 4.5), che possono influire sull’efficacia della terapia antiretrovirale, questi pazienti devono essere monitorati attentamente anche per quanto riguarda l’infezione da HIV. Ipertensione polmonare secondaria a broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) La sicurezza e la tollerabilità di bosentan sono state esaminate in uno studio esplorativo, non controllato, della durata di 12 settimane su 11 pazienti con ipertensione polmonare secondaria a BPCO grave (stadio III della classificazione GOLD). Sono stati osservati un aumento della ventilazione al minuto e un calo della saturazione di ossigeno, e l’evento avverso più frequente è stata la dispnea, che si è risolta con la sospensione di bosentan. Uso concomitante di altri medicinali L’uso concomitante di bosentan e ciclosporina A è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di bosentan con glibenclamide, fluconazolo e rifampicina non è raccomandato. Per ulteriori dettagli, vedere paragrafo 4.5. La somministrazione concomitante di un inibitore di CYP3A4 e di un inibitore di CYP2C9 con bosentan deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).
