BOSENTAN MY 56CPR RIV 62,5MG -Interazioni

Il bosentan è un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), CYP2C9 e CYP3A4. Dati in vitro suggeriscono inoltre un’induzione di CYP2C19. Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi si abbasseranno in caso di somministrazione concomitante di bosentan. Bisogna considerare la possibilità che l’efficacia dei medicinali metabolizzati da questi isoenzimi venga alterata. Il dosaggio di questi farmaci va modificato dopo l’inizio del trattamento, in caso di cambiamento della dose o sospensione del trattamento concomitante con bosentan. Il bosentan è metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4. L’inibizione di questi isoenzimi potrebbe far aumentare la concentrazione plasmatica del bosentan (vedere chetoconazolo). L’influenza degli inibitori di CYP2C9 sulla concentrazione del bosentan non è stata studiata. La combinazione va utilizzata con cautela. Fluconazolo e altri inibitori di CYP2C9 e CYP3A4: La somministrazione concomitante di fluconazolo che inibisce soprattutto CYP2C9, ma in una certa misura anche CYP3A4, potrebbe comportare grandi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. La combinazione non viene raccomandata. Per lo stesso motivo, la somministrazione concomitante di un potente inibitore di CYP3A4 (come il chetoconazolo, l’itraconazolo o il ritonavir) o di un inibitore di CYP2C9 (come il voriconazolo) con bosentan non è raccomandata. Ciclosporina A: la co-somministrazione di bosentan e di ciclosporina (un inibitore della calcineurina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Quando è stata co-somministrata ciclosporina A, le concentrazioni minime iniziali di bosentan erano di circa 30 volte maggiori di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. Allo steady state, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano di 3-4 volte maggiori di quelle raggiunte con il solo bosentan. Il meccanismo di questa interazione è molto probabilmente una inibizione del trasporto proteina-mediato del bosentan all’interno degli epatociti causata dalla ciclosporina. Le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina A (un substrato di CYP3A4) sono diminuite di circa il 50%. Ciò è probabilmente dovuto alla induzione del CYP3A4 causata da bosentan. Tacrolimus, sirolimus: la co-somministrazione di tacrolimus o sirolimus e bosentan non è stata studiata nell’uomo, ma la co-somministrazione di tacrolimus o sirolimus e bosentan può determinare l’aumento concentrazioni plasmatiche di bosentan analogamente alla co-somministrazione di ciclosporina A. La concomitante somministrazione di bosentan può ridurre le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e sirolimus. Pertanto, l’uso concomitante di bosentan e tacrolimus o sirolimus non è consigliabile. I pazienti che necessitano della combinazione dovrebbero essere strettamente monitorati per gli eventi avversi correlati a bosentan e per le concentrazioni ematiche di tacrolimus e sirolimus. Glibenclamide: la co-somministrazione di 125 mg di bosentan due volte al giorno per 5 giorni ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di glibenclamide (un substrato di CYP3A4) del 40% con una potenziale diminuzione significativa dell’effetto ipoglicemico. Le concentrazioni plasmatiche del bosentan sono anch’esse risultate minori del 29%. È stata inoltre osservata un’incidenza maggiore di aminotransferasi elevata in pazienti sottoposti a terapia concomitante. Sia la glibenclamide che il bosentan inibiscono la pompa di esportazione dei sali biliari, il che spiegherebbe l’elevata aminotransferasi. Questa combinazione non deve essere usata. Non sono disponibili dati sull’interazione farmaco-farmaco con le altre sulfaniluree. Rifampicina: la co-somministrazione, in 9 soggetti sani per 7 giorni, di 125 mg di bosentan due volte al giorno e di rifampicina, un potente induttore di CYP2C9 e CYP3A4, ha diminuito la concentrazione plasmatica di bosentan del 58% e questa diminuzione ha raggiunto quasi il 90% in un singolo individuo. Pertanto è attesa una riduzione significativa dell’effetto del bosentan quando è cosomministrato con rifampicina. L’uso concomitante di rifampicina e bosentan non è raccomandato. Non sono disponibili dati su altri induttori di CYP3A4, come la carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina e l’erba di San Giovanni (iperico), ma la loro concomitante somministrazione dovrebbe portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. Una riduzione clinicamente significativa dell’efficacia non può essere esclusa. Lopinavir+ritonavir (e altri inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir): la co-somministrazione di 125 mg di bosentan due volte al giorno e di lopinavir+ritonavir 400+100 mg due volte al giorno per 9,5 giorni in volontari sani comporta concentrazioni plasmatiche iniziali di bosentan circa 48 volte più alte di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. Al giorno 9, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano approssimativamente 5 volte più alte di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. L’inibizione causata dal ritonavir del trasporto proteina mediato all’interno degli epatociti e l’inibizione del CYP3A4, con conseguente riduzione della clearance di bosentan, sono molto probabilmente le cause di questa interazione. In caso di somministrazione concomitante di lopinavir+ritonavir, o altri inibitori delle proteasi potenziati, la tollerabilità del bosentan per il paziente deve essere monitorata. Dopo co-somministrazione di bosentan per 9,5 giorni, le concentrazioni plasmatiche di lopinavir e ritonavir sono diminuite in modo clinicamente non significativo (approssimativamente del 14% e del 17% rispettivamente). Comunque la piena induzione causata dal bosentan potrebbe non essere stata raggiunta e un ulteriore calo degli inibitori delle proteasi non può essere escluso. Si raccomanda un appropriato monitoraggio della terapia HIV. Sono attesi effetti simili con altri inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir (vedere paragrafo 4.4). Altri agenti antiretrovirali: non possono essere fatte specifiche raccomandazioni per quanto concerne altri agenti antiretrovirali disponibili a causa della mancanza di dati. A causa della marcata epatotossicità della nevirapina, che si può aggiungere alla tossicità epatica del bosentan, tale combinazione non è raccomandata. Contraccettivi ormonali: la co-somministrazione di bosentan 125 mg due volte al giorno per 7 giorni con una dose singola di contraccettivo orale contenente noretisterone 1 mg + etinilestradiolo 35 mcg diminuisce l’AUC di noretisterone e etinilestradiolo rispettivamente del 14% e del 31%. Tuttavia, la diminuzione della concentrazione ha raggiunto rispettivamente il 56% e 66% in alcuni soggetti. Perciò, a prescindere della via di somministrazione (es. in forma orale, iniettabile, transdermica o impiantabile), i contraccettivi a base di ormoni da soli non sono considerati metodi contraccettivi affidabili (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Warfarin: la co-somministrazione di 500 mg di bosentan due volte al giorno per 6 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche sia del S-warfarin (un substrato di CYP2C9) che del R-warfarin (un substrato di CYP3A4) rispettivamente del 29% e del 38%. L’esperienza clinica relativa alla somministrazione concomitante di bosentan e warfarin in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare non ha evidenziato variazioni clinicamente rilevanti del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) o della dose di warfarin (valore basale rispetto ai risultati ottenuti alla fine degli studi clinici). Inoltre, la frequenza delle variazioni del dosaggio di warfarin nel corso dei trial dovuta alle variazioni dell’INR o ad eventi avversi è risultata simile tra i pazienti trattati con bosentan e quelli a cui era stato somministrato il placebo. Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio di warfarin e di simili agenti anticoagulanti orali quanto viene iniziata la terapia con il bosentan ma si raccomanda di intensificare il monitoraggio di INR soprattutto durante la fase iniziale e il periodo fino alla titolazione. Simvastatina: la co-somministrazione di 125 mg di bosentan due volte al giorno per 5 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di simvastatina (un substrato di CYP3A4) e del suo metabolita attivo βidrossiacido rispettivamente del 34% e del 46%. L’uso concomitante della simvastatina non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di bosentan. È necessario considerare il monitoraggio dei livelli di colesterolo e un’eventuale successiva modifica del dosaggio. Chetoconazolo: la co-somministrazione per 6 giorni di 62,5 mg di bosentan due volte al giorno con chetoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha fatto aumentare di circa due volte le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Non è ritenuto necessario modificare la dose di bosentan. Nonostante non sia stato dimostrato in studi in vivo, aumenti simili delle concentrazioni plasmatiche di bosentan sono previsti con gli altri potenti inibitori di CYP3A4 (come, ad esempio, itraconazolo o ritonavir). Tuttavia, i pazienti che presentano una scarsa metabolizzazione a livello del CYP2C9 quando usano in combinazione un inibitore di CYP3A4, sono esposti ad un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan di elevata entità e di conseguenza a potenziali eventi avversi dannosi. Epoprostenolo: i dati, limitati, ottenuti da uno studio (AC-052-356 [BREATHE-3]), nel quale 10 pazienti pediatrici hanno ricevuto in combinazione bosentan ed epoprostenolo indicano che dopo singole o ripetute somministrazioni, i valori di C_max e AUC del bosentan sono risultati simili sia nei pazienti sottoposti a infusione continua di epoprostenolo che in quelli non sottoposti a tale trattamento (vedere paragrafo 5.1). Sildenafil: la cosomministrazione di 125 mg di bosentan due volte al giorno (steady state) e sildenafil 80 mg tre volte al giorno (allo steady state) somministrato contemporaneamente per 6 giorni in volontari sani ha determinato una riduzione del 63% dell’AUC di sildenafil e un aumento del 50% dell’AUC di bosentan. Si raccomanda cautela in caso di co-somministrazione. Tadalafil: bosentan (125 mg due volte al giorno) ha ridotto l’esposizione sistemica a tadalafil (40 mg una volta al giorno) del 42% e la C_max del 27% in seguito alla co-somministrazione di dosi ripetute. Tadalafil non ha influenzato l’esposizione (AUC e C_max) a bosentan o ai suoi metaboliti. Digossina: la co-somministrazione per 7 giorni di 500 mg di bosentan due volte al giorno con digossina ha diminuito i valori AUC, C_max e C_min della digossina rispettivamente del 12%, 9% e 23%. Il meccanismo di questa interazione potrebbe essere l’induzione della P-glicoproteina. È improbabile che questa interazione abbia importanza clinica.Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.