L’efficacia di BOSENTAN DOC Generici non è stata stabilita per i pazienti affetti da grave ipertensione arteriosa polmonare. Si deve considerare il passaggio ad una terapia raccomandata per la fase grave della malattia (ad es. epoprostenolo) nel caso in cui dovessero deteriorarsi le condizioni cliniche (vedere paragrafo 4.2). Non è stato determinato l’equilibrio tra benefici e rischi del bosentan nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare in classe funzionale WHO. La terapia con BOSENTAN DOC Generici deve essere iniziata solo se la pressione arteriosa sistolica sistemica è maggiore di 85 mmHg. BOSENTAN DOC Generici non ha dimostrato di avere un effetto benefico sulla guarigione delle ulcere digitali esistenti. Funzionalità epatica Aumenti dell’aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi (AST e ALT) associati al bosentan sono dose dipendenti. Variazioni dei livelli enzimatici epatici si verificano normalmente entro le prime 26 settimane del trattamento però possono anche verificarsi più tardi nel trattamento (vedere paragrafo 4.8). Tali aumenti possono essere in parte dovuti all’inibizione competitiva dell’eliminazione dei sali biliari dagli epatociti ma altri meccanismi, che non sono stati ancora chiaramente definiti, contribuiscono probabilmente all’insorgenza della disfunzione epatica. Non sono esclusi l’accumulo di bosentan negli epatociti che porta alla citolisi con danno potenzialmente grave alla funzionalità epatica o un meccanismo immunologico. Il rischio di disfunzione epatica può inoltre essere aumentato se i medicinali inibitori della pompa di esportazione dei sali biliari, ad esempio rifampicina, glibenclamide e ciclosporina A (vedere paragrafo 4.3 e 4.5), vengono somministrati in concomitanza con il bosentan. Sono però disponibili dati limitati a riguardo. I livelli di aminotransferasi epatiche devono essere misurati prima dell’inizio del trattamento e poi ad intervalli mensili durante il trattamento con BOSENTAN DOC Generici. Inoltre necessario i livelli di aminotransferasi epatica devono essere misurati 2 settimane dopo qualsiasi aumento della dose.

Raccomandazioni in caso di aumenti di ALT/AST
Livelli di ALT/AST	Raccomandazioni per il trattamento e il monitoraggio
> 3 e ≤5 x ULN	Il risultato deve essere confermato con un secondo esame della funzionalità epatica; se i valori vengono confermati deve essere presa la decisione, sulla base della singola persona, di continuare il trattamento con BOSENTAN DOC Generici, possibilmente a dose ridotta, oppure di sospendere la somministrazione di BOSENTAN DOC Generici (vedere paragrafo 4.2). Monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se tali livelli dovessero tornare ai valori osservati prima del trattamento, valutare la possibilità di continuare o riprendere la terapia con BOSENTAN DOC Generici a seconda delle condizioni descritte di seguito.
> 5 e ≤8 x ULN	Il risultato deve essere confermato con un secondo esame della funzionalità epatica; se i valori vengono confermati, sospendere il trattamento e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, deve essere considerata la possibilità di riprendere la terapia con BOSENTAN DOC Generici secondo le condizioni descritte di seguito.
> 8 x ULN	Sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilità di riprendere la terapia con BOSENTAN DOC Generici.

Nel caso si osservassero sintomi clinici associati di danno epatico, cioè nausea, vomito, febbre, dolori addominali, ittero, letargia o affaticamento insoliti, sindromi simili all’influenza (artralgia, mialgia, febbre), sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilità di riprendere la terapia con BOSENTAN DOC Generici. Ripresa del trattamento Considerare di riprendere il trattamento con BOSENTAN DOC Generici solo se i benefici potenziali della terapia con BOSENTAN DOC Generici sono maggiori dei rischi potenziali e quando i livelli di aminotransferasi epatica rientrano nei valori osservati prima del trattamento. Si consiglia di consultare un epatologo. In caso venga ripresa la terapia con BOSENTAN DOC Generici, è necessario seguire le linee guida descritte dettagliatamente nel paragrafo 4.2. I livelli di aminotransferasi vanno controllati entro 3 giorni dalla ripresa della terapia, poi dopo altre 2 settimane e, successivamente, in base alle raccomandazioni sopra riportate. ULN = Upper Limit of Normal (Limite superiore della norma) Concentrazione emoglobinica Il trattamento con bosentan è stato associato a diminuzioni della concentrazione emoglobinica dose correlata (vedere paragrafo 4.8). Negli studi placebo-controllati queste diminuzioni della concentrazione emoglobinica correlate al bosentan non sono state progressive e si sono stabilizzate dopo le prime 4-12 settimane di trattamento. Si raccomanda di controllare le concentrazioni emoglobiniche prima di iniziare il trattamento, ogni mese durante i primi 4 mesi e, successivamente, ad intervalli trimestrali. Nel caso in cui si verificasse una diminuzione della concentrazione emoglobinica clinicamente rilevante, è necessario effettuare un’ulteriore analisi ed altre indagini per determinarne la causa e l’eventuale necessità di sottoporre il paziente ad un trattamento specifico. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni di globuli rossi (vedere paragrafo 4.8). Donne in età fertile Tenendo conto che BOSENTAN DOC Generici può rendere inefficace la terapia contraccettiva ormonale, che l’ipertensione polmonare può aggravarsi durante la gravidanza nonché degli effetti teratogeni osservati negli animali: • Il trattamento con BOSENTAN DOC Generici non deve essere iniziato nelle donne in età fertile a meno che non usino metodi anticoncezionali affidabili e abbiano ottenuto un esito negativo nel test di gravidanza prima del trattamento • Durante il trattamento con BOSENTAN DOC Generici i contraccettivi ormonali non possono costituire l’unico metodo di contraccezione • Durante il trattamento, si raccomanda di eseguire ogni mese il test di gravidanza al fine di scoprire precocemente un’eventuale gravidanza Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.5 e 4.6 Malattia veno-occlusiva polmonare Episodi di edema polmonare sono stati segnalati in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori (soprattutto prostacicline). Di conseguenza, in caso compaiano segni di edema polmonare quando BOSENTAN DOC Generici è somministrato in pazienti con PAH, deve essere considerata la possibilità che sia associata la malattia venoocclusiva. Nel periodo post-marketing vi sono stati rari casi di edema polmonare in pazienti trattati con bosentan che avevano una diagnosi di sospetta malattia veno-occlusiva polmonare. Pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare con concomitante insufficienza ventricolare sinistra In pazienti affetti da ipertensione polmonare e concomitante disfunzione ventricolare sinistra non sono stati condotti studi specifici. Tuttavia, 1.611 pazienti (804 trattati con bosentan e 807 trattati con placebo) affetti da grave insufficienza cardiaca cronica (CHF) sono stati trattati per un periodo medio di 1,5 anni durante uno studio controllato con placebo (studio AC-052301/302 [ENABLE 1 & 2]). In questo studio si è notata una maggior incidenza di ospedalizzazione per CHF durante le prime 4-8 settimane di trattamento con bosentan, che potrebbe essere dovuta alla ritenzione dei liquidi. Durante questo studio la ritenzione dei liquidi si è manifestata con un immediato aumento di peso, una minore concentrazione di emoglobina e una maggiore incidenza degli edemi agli arti inferiori. Al termine dello studio non sono state riscontrate differenze nelle ospedalizzazioni totali per insufficienza cardiaca cronica e nella mortalità, fra i pazienti trattati con bosentan e quelli del gruppo placebo. Si raccomanda di controllare i pazienti in relazione agli eventuali segni di ritenzione dei liquidi (per es. aumento di peso), soprattutto se soffrono anche di una disfunzione sistolica severa. In questo caso, si consiglia di iniziare un trattamento con diuretici o di aumentare le dosi dei diuretici, nel caso in cui tale trattamento fosse già in essere. Il trattamento con i diuretici deve essere preso in considerazione nei pazienti con segni di ritenzione dei liquidi prima dell’inizio del trattamento con BOSENTAN DOC Generici. Ipertensione arteriosa polmonare associata ad infezione da HIV L’esperienza in studi clinici per l’utilizzo di BOSENTAN DOC Generici in pazienti con PAH associata ad infezione da HIV, trattati con farmaci antiretrovirali, è limitata (vedere paragrafo 5.1). Uno studio di interazione tra bosentan e lopinavir+ritonavir in soggetti sani ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan con il livello massimo raggiunto durante i primi 4 giorni di trattamento (vedere paragrafo 4.5). Quando il trattamento con BOSENTAN DOC Generici viene iniziato in pazienti che necessitano di inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir, la tollerabilità del BOSENTAN DOC Generici, per i pazienti, deve essere accuratamente monitorata ponendo una speciale attenzione, nelle fasi precoci dell’inizio del trattamento, al rischio di ipotensione e ai test di funzionalità epatica. Quando il bosentan è utilizzato in combinazione con prodotti medicinali antiretrovirali non può essere escluso un aumento a lungo termine del rischio di tossicità epatica e di eventi avversi ematologici. A causa delle potenziali interazioni, correlate all’effetto di induzione del bosentan sul CYP450 (vedere paragrafo 4.5), che possono influire sull’efficacia della terapia antiretrovirale, questi pazienti devono essere seguiti attentamente anche per quanto riguarda la loro infezione da HIV. Ipertensione polmonare secondaria a broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) La sicurezza e la tollerabilità di bosentan sono state esaminate in uno studio esplorativo, non controllato, della durata di 12 settimane su 11 pazienti con ipertensione polmonare secondaria a BPCO grave (stadio III della classificazione GOLD). Sono stati osservati un aumento della ventilazione al minuto ed un calo nella saturazione di ossigeno, e il più frequente evento avverso è stata la dispnea che si è risolta con la sospensione di bosentan. Uso concomitante di altri medicinali L’uso concomitante di BOSENTAN DOC Generici e ciclosporina A è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di BOSENTAN DOC Generici con glibenclamide, fluconazolo e rifampicina non è raccomandato. Per ulteriori dettagli far riferimento al paragrafo 4.5 La somministrazione concomitante di BOSENTAN DOC Generici sia con un inibitore di CYP3A4 che con un inibitore di CYP2C9 deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).