In 20 studi controllati con placebo, condotti per varie indicazioni terapeutiche, sono stati trattati con bosentan 2.486 pazienti a dosaggi giornalieri compresi tra i 100 mg ed i 2.000 mg; 1.838 pazienti sono stati trattati con placebo. La durata media del trattamento è stata di 45 settimane. Le reazioni avverse furono definite come eventi che si presentano in almeno l'1% dei pazienti trattati con bosentan e con una frequenza superiore di almeno lo 0,5% a quanto avvenuto nel gruppo placebo. Le reazioni avverse più frequenti sono: cefalea (11,5%), edema/ritenzione dei fluidi (13,2%), test di funzionalità epatica alterati (10,9%) e anemia/calo dell'emoglobina (9,9%). Il trattamento con bosentan è stato associato con aumenti dose-dipendenti delle aminotransferasi epatiche e ad un calo della concentrazione dell'emoglobina (vedere paragrafo 4.4, Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Le reazioni avverse osservate nei 20 studi controllati con placebo e nell’esperienza post-marketing con bosentan sono classificate in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da >1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).In ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra tutte le reazioni avverse avvenute e le reazioni avverse avvenute nell'utilizzo per le indicazioni approvate.

Classificazione organo-sistemica	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Anemia, calo dell'emoglobina (vedere paragrafo 4.4)
	Non nota	Anemia o calo dell'emoglobina che richiedono trasfusioni ematiche¹
	Non comune	Trombocitopenia¹, neutropenia, leucopenia¹
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Reazioni di ipersensibilità (che includono: dermatite,prurito ed eruzione cutanea)²
	Raro	Anafilassi e/o angioedema¹
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea³,
	Comune	Sincope1,4
Patologie cardiache	Comune	Palpitazioni1,4
Patologie vascolari	Comune	Rossore, ipotensione1,4
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Congestione nasale
Patologie gastrointestinali	Comune	Reflusso gastroesofageo Diarrea
Patologie epatobiliari	Molto comune	Alterazione dei test di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4)
	Non comune	Aumento delle amino transferasi epatiche associate ad epatite (inclusa possibile esacerbazione dell’epatite sottostante) e/o ittero¹ (vedere paragrafo 4.4)
	Raro	Cirrosi epatica, insufficienza epatica¹
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eritema
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Edema, ritenzione idrica5

¹ Dati ricavati dall’esperienza post-marketing, frequenze basate su modelli statistici di dati di studi clinici controllati con placebo. ² Le reazioni di ipersensibilità sono state riferite nel 9,9% dei pazienti trattati con bosentan e nel 9,1% dei pazienti trattati con placebo. ³ La cefalea è stata riferita nel 11,5% dei pazienti trattati con bosentan e nel 9,8% dei pazienti trattati con placebo. ⁴ Questi tipi di reazioni potevano anche essere dovute alla patologia di base. ⁵ L’edema o la ritenzione idrica sono stati riferiti nell’13,2% dei pazienti trattati con bosentan e nel 10,9% dei pazienti trattati con placebo. Nel periodo post-marketing, dopo terapia prolungata con bosentan, sono stati riferiti in pazienti con molteplici co-morbidità ed esposti a molteplici terapie farmacologiche, rari casi di cirrosi epatica non spiegata. Ci sono anche stati rari report di insufficienza epatica. Questi casi rinforzano l'importanza della stretta aderenza al programma di monitoraggio mensile della funzionalità epatica per l'intera durata del trattamento con bosentan (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Studi non controllati in pazienti pediatrici con PAH (AC-052-356[BREATHE-3];AC-052-365[FUTURE-1]) Il profilo di sicurezza in questa popolazione (BREATHE-3: n = 19 bosentan 2 mg/kg due volte al giorno; durata del trattamento 12 settimane; FUTURE 1: n=36, bosentan 2 mg/kg due volte al giorno per 4 settimane seguito da 4 mg/kg due volte al giorno; durata del trattamento 12 settimane) è stato simile a quello osservato nei trial registrativi eseguiti su pazienti adulti con PAH. Nel BREATHE 3, le reazioni avverse più frequenti sono state rossore (21%), cefalea e alterazioni nei test di funzionalità epatica (16% ciascuno). Nel FUTURE 1 le reazioni avverse più frequenti sono state le infezioni (33%) e dolore/fastidio addominale (19%). Non ci sono stati casi di innalzamenti di enzimi epatici nello studio con FUTURE 1. Anomalie negli esami di laboratorio Anomalie negli esami epatici Nel programma clinico, innalzamenti dose dipendenti delle amino transferasi epatiche si sono generalmente verificati nelle prime 26 settimane del trattamento, si sono sviluppati di solito gradualmente e nella maggioranza dei casi sono stati asintomatici. Nel periodo post-marketing sono stati riportati rari casi di cirrosi e insufficienza epatica. Il meccanismo di questo effetto avverso non è ancora stato chiarito. Potrebbe essere possibile che tali aumenti dell’aminotransferasi si invertano spontaneamente quando si continua il trattamento utilizzando la dose di mantenimento di bosentan o dopo una riduzione del dosaggio, ma la sospensione o cessazione potrebbe risultare necessaria (vedere paragrafo 4.4). Nei dati integrati dei 20 studi controllati con placebo è stato osservato un aumento dei livelli di aminotransferasi epatica ≥ di 3 volte rispetto al limite superiore della normalità (ULN) nell’11,2% dei pazienti trattati con il bosentan in confronto al 2,4% dei pazienti che avevano assunto il placebo. Aumenti ≥8 ’ ULN sono stati osservati nel 3,6% dei pazienti trattati con bosentan e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo. Gli aumenti delle aminotransferasi sono stati associati con aumenti della bilirubinemia (≥ 2 ’ ULN) senza evidenze di ostruzione biliare nello 0,2% (5 pazienti) dei pazienti trattati con bosentan e nello 0,3% (6 pazienti) dei pazienti trattati con placebo. Emoglobina Una riduzione, rispetto ai livelli di inizio studio, della concentrazione emoglobinica a livelli inferiori a 10 g/dL, è stata rilevata nell'8% dei pazienti trattati con bosentan e nel 3,9% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). Nell’analisi aggregata di 100 bambini con PAH arruolati negli studi pediatrici non controllati FUTURE1/2, FUTURE 3/Estensione, una diminuzione della concentrazione di emoglobina al di sotto di 10 g/dL dall’inizio dello studio è stata riportata nel 10% dei pazienti. Non ci sono state diminuzioni al di sotto degli 8 g/dL. Nello studio FUTURE-4, 6 dei 13 pazienti neonati con PPHN trattati con bosentan hanno manifestato una diminuzione dell’emoglobina durante il trattamento, da valori entro l’intervallo di riferimento all’inizio dello studio fino al disotto del più basso valore del limite. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/responsabili.