Il trattamento deve essere iniziato sotto la direzione e la supervisione di medici esperti nel trattamento delle malattie ematologiche maligne. Per il trattamento della LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria negativa per il cromosoma Philadelphia si raccomanda il ricovero in fase di inizio, almeno per i primi 9 giorni del primo ciclo e per i primi 2 giorni del secondo ciclo. Per il trattamento della LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva e negativa per il cromosoma Philadelphia si raccomanda il ricovero almeno per i primi 3 giorni del primo ciclo e per i primi 2 giorni dei cicli successivi. In pazienti con storia o presenza di patologie del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.4) si raccomanda il ricovero per almeno i primi 14 giorni del primo ciclo. Nel secondo ciclo, si raccomanda il ricovero per un minimo di 2 giorni e la valutazione clinica deve essere basata sulla tollerabilità a BLINCYTO nel primo ciclo. Si deve prestare cautela in quanto sono stati osservati casi di manifestazione tardiva dei primi eventi neurologici. Per l’inizio e la ripresa di tutti i cicli successivi (ad es., se il trattamento viene interrotto per 4 o più ore) si raccomanda la supervisione di un operatore sanitario o il ricovero. Le sacche per infusione di BLINCYTO devono essere preparate per infusioni di 24 ore, 48 ore, 72 ore o 96 ore. Vedere il modo di somministrazione. Posologia LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria negativa per il cromosoma Philadelphia I pazienti possono ricevere 2 cicli di trattamento. Ciascun ciclo di trattamento consiste in 28 giorni (4 settimane) di infusione continua. Ogni ciclo di trattamento è separato dal successivo da un intervallo di 14 giorni (2 settimane) senza trattamento. I pazienti che ottengono una remissione completa (CR/CRh*) dopo 2 cicli di trattamento possono essere sottoposti fino a 3 cicli aggiuntivi di terapia di consolidamento con BLINCYTO, sulla base di una valutazione del rapporto beneficio/rischio individuale. La dose giornaliera raccomandata dipende dal peso del paziente. I pazienti con peso pari o superiore a 45 kg ricevono una dose fissa, mentre per i pazienti con peso inferiore a 45 kg la dose è calcolata utilizzando la superficie corporea (Body Surface Area, BSA).

Peso paziente	Ciclo 1			Cicli successivi
	Giorni 1-7	Giorni 8-28	Giorni 29-42	Giorni 1-28	Giorni 29-42
Pari o superiore a 45 kg (dose fissa)	9 mcg/die mediante infusione continua	28 mcg/die mediante infusione continua	Intervallo di 14 giorni libero da trattamento	28 mcg/die mediante infusione continua	Intervallo di 14 giorni libero da trattamento
Inferiore a 45 kg (dose basata sulla BSA)	5 mcg/m²/die mediante infusione continua (non superare 9 mcg/die)	15 mcg/m²/die mediante infusione continua (non superare 28 mcg/die)		15 mcg/m²/die mediante infusione continua (non superare 28 mcg/die)

Raccomandazioni per la premedicazione e ulteriori medicazioni In pazienti adulti deve essere somministrato desametasone 20 mg endovena 1 ora prima dell’inizio di ciascun ciclo di terapia con BLINCYTO. In pazienti pediatrici deve essere somministrato desametasone 10 mg/m² (non superiore a 20 mg) per via orale o endovenosa da 6 a 12 ore prima dell’inizio della terapia con BLINCYTO (giorno 1, ciclo 1). In seguito deve essere somministrato desametasone 5 mg/m² per via orale o endovenosa entro 30 minuti prima dell’inizio della terapia con BLINCYTO (giorno 1, ciclo 1). È raccomandato l’uso di antipiretici (ad es., paracetamolo) per la riduzione della piressia durante le prime 48 ore di ogni ciclo di trattamento. La profilassi chemioterapica intratecale è raccomandata prima e durante il trattamento con BLINCYTO per prevenire una recidiva di LLA a carico del sistema nervoso centrale. Trattamento pre-fase per i pazienti con elevato burden tumorale Trattare con desametasone (non superare i 24 mg/die) i pazienti con ≥ 50% di blasti leucemici nel midollo osseo o conte di blasti leucemici nel sangue periferico > 15.000/microlitro. LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva Quando si considera di usare BLINCYTO come trattamento della LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva e negativa per il cromosoma Philadelphia, si deve confermare la MRD quantificabile con un saggio validato con una sensibilità minima di 10^-4 (vedere paragrafo 5.1). I test clinici della MRD, indipendentemente dalla tecnica scelta, devono essere eseguiti da un laboratorio qualificato che abbia familiarità con la tecnica usata, seguendo le linee guida tecniche stabilite. I pazienti possono ricevere 1 ciclo di trattamento di induzione seguito da un massimo di 3 cicli aggiuntivi di trattamento di consolidamento con BLINCYTO. Un singolo ciclo di trattamento di induzione o consolidamento con BLINCYTO è di 28 giorni (4 settimane) di infusione endovenosa continua seguito da 14 giorni (2 settimane) di intervallo senza trattamento (totale 42 giorni). La maggioranza dei pazienti che risponde a blinatumomab raggiunge una risposta dopo 1 ciclo (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, il medico deve valutare i possibili benefici e rischi associati a continuare la terapia in pazienti che non mostrano miglioramento ematologico e/o clinico dopo 1 ciclo di trattamento. Dose raccomandata (per pazienti di almeno 45 kg di peso):

Ciclo(i) di trattamento
1 ciclo di induzione
Giorni 1-28	Giorni 29-42
28 mcg/die	Intervallo di 14 giorni libero da trattamento
2-4 ciclo di consolidamento
Giorni 1-28	Giorni 29-42
28 mcg/die	Intervallo di 14 giorni libero da trattamento

Raccomandazioni per la premedicazione e ulteriori medicazioni Deve essere somministrato prednisone 100 mg endovena o equivalente (per es., desametasone 16 mg) 1 ora prima dell’inizio di ciascun ciclo di terapia con BLINCYTO. È raccomandato l’uso di antipiretici (ad es., paracetamolo) per la riduzione della piressia durante le prime 48 ore di ogni ciclo di trattamento. La profilassi chemioterapica intratecale è raccomandata prima e durante il trattamento con BLINCYTO per prevenire una recidiva di LLA a carico del sistema nervoso centrale. Aggiustamenti della dose Per pazienti con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria negativa per il cromosoma Philadelphia e pazienti con LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva che ricevono BLINCYTO si deve valutare la sospensione temporanea o definitiva di BLINCYTO, come opportuna, nel caso si manifestino le seguenti tossicità severe (grado 3) o pericolose per la vita (grado 4) (vedere paragrafo 4.4): sindrome da rilascio di citochine, sindrome da lisi tumorale, tossicità neurologica, livelli elevati di enzimi epatici e qualsiasi altra tossicità clinicamente rilevante. Se l’interruzione del trattamento dopo un evento avverso non si protrae per più di 7 giorni, proseguire lo stesso ciclo fino a un totale di 28 giorni di infusione inclusi il giorno precedente e il giorno successivo all’interruzione di tale ciclo. Se l’interruzione dovuta a evento avverso si protrae per più di 7 giorni, iniziare un nuovo ciclo. Se la tossicità impiega più di 14 giorni a risolversi, sospendere definitivamente il trattamento con BLINCYTO, salvo diversa indicazione descritta nella tabella seguente.

Tossicità	Grado*	Azione per pazienti di peso pari o superiore a 45 kg	Azione per pazienti di peso inferiore a 45 kg
Sindrome da rilascio di citochine, sindrome da lisi tumorale	Grado 3	Interrompere BLINCYTO fino alla risoluzione, poi riprendere BLINCYTO a 9 mcg/die. Aumentare la dose fino a 28 mcg/die dopo 7 giorni, se la tossicità non si ripresenta.	Interrompere BLINCYTO fino alla risoluzione, poi riprendere BLINCYTO a 5 mcg/m²/die. Aumentare la dose fino a 15 mcg/m²/die dopo 7 giorni, se la tossicità non si ripresenta.
	Grado 4	Interrompere definitivamente BLINCYTO.	Interrompere definitivamente BLINCYTO.
Tossicità neurologica	Convulsione	Interrompere definitivamente BLINCYTO se si verifica più di una convulsione.	Interrompere definitivamente BLINCYTO se si verifica più di una convulsione.
	Grado 3	Interrompere BLINCYTO fino a che la tossicità non sia di grado ≤ 1 (lieve) e per almeno 3 giorni, quindi riprendere BLINCYTO a 9 mcg/die. Aumentare la dose a 28 mcg/die dopo 7 giorni, se la tossicità non si ripresenta. Per reiniziare, premedicare con desametasone 24 mg. Quindi, ridurre gradualmente il desametasone in 4 giorni. Se la tossicità si è manifestata a 9 mcg/die o impiega più di 7 giorni per risolversi, interrompere definitivamente BLINCYTO.	Interrompere BLINCYTO fino a che la tossicità non sia di grado ≤ 1 (lieve) e per almeno 3 giorni, quindi riprendere BLINCYTO a 5 mcg/m²/die. Aumentare la dose fino a 15 mcg/m²/die dopo 7 giorni, se la tossicità non si ripresenta. Se la tossicità si è manifestata a 5 mcg/m²/die o impiega più di 7 giorni per risolversi, interrompere definitivamente BLINCYTO.
	Grado 4	Interrompere definitivamente BLINCYTO.	Interrompere definitivamente BLINCYTO.
Enzimi epatici elevati	Grado 3	Se clinicamente rilevante, interrompere BLINCYTO fino a che la tossicità non sia di grado ≤ 1 (lieve), quindi riprendere BLINCYTO a 9 mcg/die. Aumentare la dose fino a 28 mcg/die dopo 7 giorni, se la tossicità non si ripresenta.	Se clinicamente rilevante, interrompere BLINCYTO fino a che la tossicità non sia di grado ≤ 1 (lieve), quindi riprendere BLINCYTO a 5 mcg/m²/die. Aumentare la dose fino a 15 mcg/m²/die dopo 7 giorni, se la tossicità non si ripresenta.
	Grado 4	Valutare la definitiva interruzione di BLINCYTO.	Valutare la definitiva interruzione di BLINCYTO.
Altre reazioni avverse clinicamente rilevanti (a giudizio del medico)	Grado 3	Interrompere BLINCYTO fino a che la tossicità non sia di grado ≤ 1 (lieve), quindi riprendere BLINCYTO con 9 mcg/die. Aumentare la dose fino a 28 mcg/die dopo 7 giorni, se la tossicità non si ripresenta.	Interrompere BLINCYTO fino a che la tossicità non sia di grado ≤ 1 (lieve), quindi riprendere BLINCYTO a 5 mcg/m²/die. Aumentare la dose fino a 15 mcg/m²/die dopo 7 giorni, se la tossicità non si ripresenta.
	Grado 4	Valutare la definitiva interruzione di BLINCYTO.	Valutare la definitiva interruzione di BLINCYTO.

* Sulla base della versione 4.0 del Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) dell’NCI. Il grado 3 è grave e il grado 4 è potenzialmente fatale. Popolazioni speciali Anziani Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni), vedere paragrafo 5.1. L’esperienza con BLINCYTO in pazienti di età ≥ 75 anni è limitata. Danno renale Sulla base delle analisi di farmacocinetica non risulta necessario un aggiustamento della dose in pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). La sicurezza e l’efficacia di BLINCYTO non sono state studiate in pazienti con grave danno renale. Compromissione epatica Sulla base delle analisi di farmacocinetica, non ci si aspetta che la funzionalità epatica basale produca un effetto sull’esposizione a blinatumomab e non risulta necessario un aggiustamento della dose iniziale (vedere paragrafo 5.2). La sicurezza e l’efficacia di BLINCYTO non sono state studiate in pazienti con grave compromissione epatica. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di BLINCYTO nei bambini di età < 1 anno non sono state ancora stabilite. Non sono disponibili dati relativi ai bambini di età < 7 mesi. Nei paragrafi 4.8 e 5.1 sono riportati i dati al momento disponibili sui bambini. Modo di somministrazione Nota importante: Non lavare le linee di infusione o il catetere endovenoso di BLINCYTO, in particolare quando si cambiano le sacche per infusione. Il lavaggio durante il cambio delle sacche o al completamento dell'infusione può portare a un dosaggio eccessivo ed a conseguenti complicanze. Quando somministrato attraverso un catetere multilume, BLINCYTO deve essere infuso attraverso un lume dedicato. Per le istruzioni sulla manipolazione e sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. BLINCYTO soluzione per infusione è somministrato come infusione endovenosa continua a velocità costante utilizzando una pompa per infusione in un intervallo di massimo 96 ore. BLINCYTO soluzione per infusione deve essere somministrato utilizzando un catetere endovenoso con filtro in linea da 0,2 micrometri sterile, non pirogeno e a basso legame proteico. Il volume iniziale (270 mL) è maggiore del volume da somministrare al paziente (240 mL) per tenere conto dell’inserimento del catetere endovenoso e per assicurare che il paziente riceva la dose completa di BLINCYTO. Eseguire l’infusione della soluzione BLINCYTO secondo le istruzioni indicate sull’etichetta della farmacia sulla sacca preparata ad una delle seguenti velocità di infusione costanti: • Velocità di infusione di 10 mL/h per una durata di 24 ore • Velocità di infusione di 5 mL/h per una durata di 48 ore • Velocità di infusione di 3,3 mL/h per una durata di 72 ore • Velocità di infusione di 2,5 mL/h per una durata di 96 ore La durata dell’infusione dovrà essere selezionata dal medico, tenendo conto della frequenza di sostituzione delle sacche per infusione. La dose terapeutica da raggiungere di BLINCYTO somministrata non cambia. Sostituzione della sacca per infusione La sacca per infusione deve essere sostituita da un operatore sanitario almeno ogni 96 ore per questioni di sterilità.