La seguente tabella riporta gli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono derivate dagli studi clinici. Gli effetti indesiderati sono stati registrati in 7 studi clinici di fase III (n=2424 donne) e considerati come almeno possibilmente causalmente correlati con Angeliq (estradiolo 1 mg / drospirenone 0,5; 1; 2 o 3 mg). I più comuni effetti indesiderati riportati sono dolore al seno (>10%) e, durante i primi mesi di trattamento, sanguinamenti e spotting (>10%). I sanguinamenti irregolari di solito diminuiscono con la prosecuzione del trattamento (vedere paragrafo 5.1). La frequenza dei sanguinamenti diminuisce con la durata del trattamento.

Classificazione per sistemi e organi	Comune (≥1/100, < 1/10)	Non comune (≥1/1000, < 1/100)	Raro (<1/1000)
Patologie del sistema emolinfopoietico			Anemia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Aumento di peso o diminuzione di peso, anoressia, aumento dell’appetito, iperlipemia
Disturbi psichiatrici	Depressione, labilità emozionale, nervosismo	Disturbi del sonno, ansia, diminuzione della libido
Patologie del sistema nervoso	Mal di testa	Parestesia, diminuzione della capacità di concentrazione, capogiro	Vertigine
Patologie dell’occhio		Patologia dell’occhio, disturbi della vista
Patologie dell’orecchio e del labirinto			Tinnito
Patologie cardiache		palpitazioni
Patologie vascolari		Embolia, trombosi venosa, ipertensione, emicrania, tromboflebite, vene varicose
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Dispnea
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, nausea, gonfiore addominale	Patologia gastrointestinale, diarrea, costipazione, vomito, secchezza delle fauci, flatulenza, disturbo del gusto
Patologie epatobiliari		Test funzionalità epatica anormali	Colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		acne, alopecia, prurito, eruzione cutanea, irsutismo, patologia dell’apparato pilifero
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Dolore alle estremità, dolore alla schiena, artralgia, crampi muscolari	Mialgia
Patologie renali e urinarie		Patologia delle vie urinarie, infezioni delle vie urinarie
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Neoplasia benigna del seno, ingrossamento del seno, ingrossamento dei fibromi uterini, neoplasia benigna della cervice uterina, disturbo mestruale, secrezione vaginale	Carcinoma mammario, iperplasia endometriale, neoplasia uterina benigna, mastopatia fibrocistica, disturbo uterino, disturbo ovarico, disturbo della cervice, dolore pelvico, disturbo vulvovaginale, candidosi vaginale, vaginite, secchezza vaginale	Salpingite, galattorea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia, edema localizzato	Edema generalizzato, dolore toracico, malessere, aumento della sudorazione	Brividi

Viene utilizzato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una specifica reazione, i suoi sinonimi e le condizioni correlate. Informazioni aggiuntive per popolazioni particolari di pazienti I seguenti effetti indesiderati, classificati dallo sperimentatore come almeno possibilmente correlati al trattamento con Angeliq, sono stati registrati in due studi clinici in donne ipertese.Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperkaliemia Patologie cardiache Insufficienza cardiaca, flutter atriale, intervallo QT prolungato, cardiomegalia. Esami diagnostici Aumento della concentrazione plasmatica di aldosterone. I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati in associazione con i prodotti per la terapia ormonale sostitutiva: eritema nodoso, eritema multiforme, cloasma e dermatite emorragica. Rischio di cancro del seno Nelle donne che assumano una terapia estro/progestinica per più di 5 anni è segnalato un incremento del rischio di avere diagnosticato un carcinoma mammario, che può arrivare a essere doppio rispetto alle non utilizzatrici. L’incremento del rischio nelle utilizzatrici di terapie a base di soli estrogeni è nettamente inferiore a quello osservato nelle utilizzatrici di associazioni estro/progestiniche. Il livello di rischio dipende dalla durata d’uso (vedere paragrafo 4.4). Vengono riportati sotto i risultati dello studio controllato da placebo (studio WHI) e dello studio epidemiologico (MWS) di dimensioni più vaste. MWS - Rischio aggiuntivo stimato di carcinoma mammario dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Casi aggiuntivi per 1000 non utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni a	Rischio relativo b	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
		TOS a base di soli estrogeni
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
		Associazioni estro-progestiniche
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
aTratto dai tassi d’incidenza di base nei paesi sviluppati bRischio relativo complessivo. Il rischio relativo non è costante, ma aumenta con la durata d’uso. Nota: Poiché l’incidenza di base di carcinoma mammario differisce nei diversi paesi europei, il numero di casi aggiuntivi cambierà proporzionalmente.

Studi US WHI - Rischio aggiuntivo di carcinoma mammario dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo & 95%CI	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
		TOS a base di soli estrogeni (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7 - 1,0)	-4 (-6 - 0) a
		Associazioni estro-progestiniche (CEE+MPA) b
50-79	17	1,2 (1,0 - 1,5)	+4 (0 - 9)

^aStudio WHI in donne senza utero, che non hanno mostrato incremento del rischio di carcinoma mammario. ^bQuando l’analisi veniva ristretta alle donne che non avevano fatto uso di TOS prima dello studio non si rilevava incremento del rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era più elevato che nelle non utilizzatrici. Rischio di carcinoma dell’endometrio Donne in postmenopausa con l’utero Il rischio di carcinoma endometriale è pari a circa 5 casi su 1000 donne con l’utero che non usano TOS. Nelle donne con l’utero, l’uso di TOS a base di soli estrogeni non è consigliato, poiché aumenta il rischio di carcinoma endometriale (vedere paragrafo 4.4). In funzione della durata d’uso e della dose di estrogeni, l’incremento del rischio di carcinoma endometriale negli studi epidemiologici varia fra 5 e 55 casi aggiuntivi per 1000 donne fra i 50 ed i 65 anni. L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire questo aumento di rischio. Nel Million Women Study, l’uso di TOS estro/progestinica (sequenziale o combinata) non ha aumentato il rischio di carcinoma endometriale (RR 1,0 (0,8-1,2)). Cancro dell’ovaio L’uso di una TOS a base di soli estrogeni o di estro-progestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2.000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni. Rischio di tromboembolismo venoso La TOS è associata a un rischio relativo da 1,3 a 3 di sviluppare TEV, cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tali eventi è più probabile durante il primo anno di utilizzo (vedere paragrafo 4.4). Vengono riportati sotto i risultati degli studi WHI: Studi WHI - Rischio aggiuntivo di TEV dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo & 95%CI	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
		TOS orale a base di soli estrogenia
50-59	7	1,2 (0,6 - 2,4)	1 (-3 - 10)
		Associazioni estro-progestiniche orali
50-59	4	2,3 (1,2 - 4,3)	5 (1 - 13)

^aStudio WHI in donne senza utero Rischio di coronaropatia Il rischio di coronaropatia è leggermente aumentato nelle utilizzatrici di TOS estro/progestiniche di età superiore ai 60 anni (vedere paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico L’uso di terapie a base di soli estrogeni o estro-progestiniche è associato a un incremento del rischio relativo di ictus ischemico che può arrivare a 1,5. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’uso della TOS. Questo rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata d’uso. Tuttavia, poiché il rischio di base è fortemente dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che usano la TOS aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.4). Studi WHI combinati - Rischio aggiuntivo di ictus ischemico^a dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo & 95%CI	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
50-59	8	1,3 (1,1 - 1,6)	3 (1 - 5)

^aNon è stata fatta distinzione fra ictus ischemico ed emorragico. Sono state descritte altre reazioni avverse in associazione al trattamento con estro/progestinici: • Colecistopatia. • Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare. • Probabile demenza dopo i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo "www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili".