Riassunto del profilo di sicurezza Entro tre giorni dalla somministrazione di acido zoledronico, è stata riportata una reazione di fase acuta, con sintomi comprendenti dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia, brividi e artrite con conseguente gonfiore articolare; questi sintomi si sono risolti generalmente entro alcuni giorni (vedere la descrizione degli eventi avversi selezionati). Quelli che seguono sono stati identificati come rischi importanti con l’uso di acido zoledronico nelle indicazioni approvate: compromissione della funzionalità renale, osteonecrosi della mandibola/mascella, reazione di fase acuta, ipocalcemia, eventi avversi oculari, fibrillazione atriale, anafilassi. Le frequenze per ognuno di questi rischi identificati sono mostrate nella Tabella 2. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse, elencate nella Tabella 2, sono state tratte dagli studi clinici e dalle segnalazioni post–marketing, prevalentemente a seguito di somministrazione cronica di acido zoledronico: Tabella 2 Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza decrescente utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: Anemia

Non comune: Trombocitopenia, leucocitopenia

Raro: Pancitopenia

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: Reazioni di ipersensibilità

Raro: Edema angioneurotico

Disturbi psichiatrici

Non comune: Ansia, disturbo del sonno

Raro: Confusione

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalea

Non comune: Vertigini, parestesia, alterazione del gusto, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza

Molto raro: Convulsioni, intorpidimento e tetania (secondari a ipocalcemia)

Patologie dell’occhio

Comune: Congiuntivite

Non comune: Visione offuscata, sclerite ed infiammazione dell’orbita

Molto raro: Uveite, episclerite

Patologie cardiache

Non comune: Ipertensione, ipotensione, fibrillazione atriale, ipotensione che porta alla sincope o al collasso circolatorio

Raro: Bradicardia

Molto raro: Aritmia cardiaca (secondaria a ipocalcemia)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Dispnea, tosse, broncocostrizione

Raro Patologia polmonare interstiziale

Patologie gastrointestinali

Comune: Nausea, vomito, anoressia

Non comune: Diarrea, costipazione, dolori addominali, dispepsia, stomatite, secchezza della bocca

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Prurito, rash (compreso rash eritematoso e maculare), aumento della sudorazione

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore diffuso

Non comune: Crampi muscolari, osteonecrosi della mandibola/mascella

Patologie renali e urinarie

Comune: Compromissione renale

Non comune: Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Febbre, sindrome simil–influenzale (inclusa fatica, brividi, malessere e arrossamento)

Non comune: Astenia, edema periferico, reazioni al sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore al torace, aumento del peso corporeo, reazione/shock anafilattico, orticaria

Raro: Artrite con gonfiore articolare come sintomo della reazione di fase acuta

Esami diagnostici

Molto comune: Ipofosfatemia

Comune: Aumento della creatininemia e dell’azotemia, ipocalcemia

Non comune: Ipomagnesiemia, ipocaliemia

Raro: Ipercaliemia, ipernatriemia

Descrizione di reazioni avverse selezionate Compromissione della funzione renale L’acido zoledronico è stato associato con segnalazioni di disfunzione renale. In un’analisi sui dati accorpati di sicurezza provenienti dagli studi registrativi dell’acido zoledronico nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso, la frequenza degli eventi avversi di compromissione renale sospettati di essere correlati all’uso di acido zoledronico (reazioni avverse) era la seguente: mieloma multiplo (3,2%), cancro prostatico (3,1%), cancro mammario (4,3%), tumore al polmone ed altri tumori solidi (3,2%). I fattori che possono aumentare la possibilità di un peggioramento della funzione renale includono disidratazione, compromissione renale preesistente, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bisfosfonati, così come l’uso concomitante di medicinali nefrotossici o di un tempo di infusione più breve di quello generalmente raccomandato. Deterioramento renale, progressione verso l’insufficienza renale e dialisi sono stati riportati in pazienti dopo la dose iniziale o una singola dose di 4 mg di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi della mandibola/mascella Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola/mascella, principalmente in pazienti con cancro trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come Acido zoledronico medac (vedere paragrafo 4.4). Molti di questi pazienti erano inoltre sottoposti a chemioterapia e a trattamento con corticosteroidi e avevano evidenze di infezione localizzata, inclusa osteomielite. La maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con cancro sottoposti ad estrazioni dentarie o ad altre chirurgie dentali. Fibrillazione atriale In uno studio della durata di 3 anni, randomizzato, controllato in doppio cieco che valutava l’efficacia e la sicurezza dell’acido zoledronico 5 mg una volta l’anno rispetto al placebo nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale (OPM), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale era 2,5% (96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di eventi avversi seri di fibrillazione atriale era rispettivamente pari a 1,3% (51 su 3.862) e 0,6% (22 su 3.852). Lo sbilanciamento osservato in questo studio non è stato osservato in altri studi con acido zoledronico, inclusi quelli con acido zoledronico 4 mg ogni 3–4 settimane in pazienti oncologici. Il meccanismo alla base dell’aumentata incidenza di fibrillazione atriale in questo singolo studio non è noto. Reazione di fase acuta Questa reazione avversa al medicinale comprende una molteplicità di sintomi che includono febbre, mialgia, cefalea, dolore alle estremità, nausea, vomito, diarrea, artralgia e artrite con conseguente gonfiore articolare. Il tempo di insorgenza è ≤ 3 giorni dopo l’infusione di acido zoledronico e la reazione è anche definita con i termini "sintomi simil–influenzali" o sintomi "post–dose". Fratture atipiche del femore Durante l’esperienza post–marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara): Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati). Reazioni avverse(ADRs) correlate a ipocalcemia L’ipocalcemia è un importante rischio identificato con l’acido zoledronico nelle indicazioni approvate. Sulla base della revisione dei casi derivanti sia da studi clinici sia dall’uso dopo la commercializzazione, vi è sufficiente evidenza a sostegno di un’associazione tra la terapia con l’acido zoledronico, gli eventi riportati di ipocalcemia e lo sviluppo secondario di aritmia cardiaca. Inoltre vi è evidenza di un’associazione tra ipocalcemia ed eventi neurologici secondari riportati in questi casi comprendenti convulsioni, intorpidimento e tetania (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.