Riassunto del profilo di sicurezza Entro tre giorni dalla somministrazione di acido zoledronico, è stata comunemente riportata una reazione di fase acuta, con sintomi comprendenti dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia, rigidità e artrite con conseguente gonfiore articolare; questi sintomi si sono risolti generalmente entro alcuni giorni (vedere la descrizione degli eventi avversi selezionati). Quelli che seguono sono stati identificati come rischi importanti con l’uso di acido zoledronico nelle indicazioni approvate: compromissione della funzionalità renale, osteonecrosi della mascella, reazione di fase acuta, ipocalcemia, fibrillazione atriale, anafilassi e malattia polmonare interstiziale. Le frequenze per ognuno di questi rischi identificati sono mostrate nella Tabella 1. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state tratte dagli studi clinici e dalle segnalazioni post–marketing a seguito di somministrazione cronica di 4 mg di acido zoledronico: Tabella 1 Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza decrescente utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10) Comune (da ≥1/100 a <1/10) Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100) Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico
	Comune:	Anemia
	Non comune:	Trombocitopenia, leucopenia
	Raro:	Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario
	Non comune:	Reazioni di ipersensibilità
	Raro:	Edema angioneurotico
Disturbi psichiatrici
	Non comune:	Ansia, disturbo del sonno
	Raro:	Confusione
Patologie del sistema nervoso
	Comune:	Mal di testa
	Non comune:	Vertigini, parestesia, disgeusia, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza
	Molto raro:	Convulsioni, ipoestesia e tetania (secondari a ipocalcemia)
Patologie dell’occhio
	Comune:	Congiuntivite
	Non comune:	Visione confusa, sclerite ed infiammazione dell’orbita
	Raro:	Uveite
	Molto raro:	Episclerite
Patologie cardiache
	Non comune:	Ipertensione, ipotensione, fibrillazione atriale, ipotensione che porta alla sincope o al collasso circolatorio
	Raro:	Bradicardia, aritmia cardiaca (secondaria a ipocalcemia)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
	Non comune:	Dispnea, tosse, broncocostrizione
	Raro	Patologia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
	Comune:	Nausea, vomito, diminuzione dell’appetito
	Non comune:	Diarrea, stipsi, dolori addominali, dispepsia, stomatite, secchezza della bocca
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
	Non comune:	Prurito, rash (compreso rash eritematoso e maculare), aumento della sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
	Comune:	Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore diffuso
	Non comune:	Spasmi muscolari, osteonecrosi della mascella
	Molto raro:	Osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati)
Patologie renali e urinarie
	Comune:	Compromissione renale
	Non comune:	Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria
	Raro:	Sindrome di Fanconi acquisita
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
	Comune:	Febbre, sindrome simil–influenzale (inclusa fatica, brividi, malessere e arrossamento)
	Non comune:	Astenia, edema periferico, reazioni al sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore al torace, aumento del peso corporeo, reazione/shock anafilattico, orticaria
	Raro:	Artrite con gonfiore articolare come sintomo della reazione di fase acuta
Esami diagnostici
	Molto comune:	Ipofosfatemia
	Comune:	Aumento della creatininemia e dell’azotemia, ipocalcemia
	Non comune:	Ipomagnesiemia, ipocaliemia
	Raro:	Ipercaliemia, ipernatriemia

Descrizione di reazioni avverse selezionate Compromissione della funzione renale L’acido zoledronico è stato associato con segnalazioni di disfunzione renale. In un’analisi sui dati accorpati di sicurezza provenienti dagli studi registrativi dell’acido zoledronico nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stato avanzato che interessano l’osso, la frequenza degli eventi avversi di compromissione renale sospettati di essere correlati all’uso di acido zoledronico (reazioni avverse) era la seguente: mieloma multiplo (3,2%), cancro prostatico (3,1%), cancro mammario (4,3%), tumore al polmone ed altri tumori solidi (3,2%). I fattori che possono aumentare la possibilità di un peggioramento della funzione renale includono disidratazione, compromissione renale preesistente, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bisfosfonati, così come l’uso concomitante di medicinali nefrotossici o di un tempo di infusione più breve di quello generalmente raccomandato. Deterioramento renale, progressione verso l’insufficienza renale e dialisi sono stati riportati in pazienti dopo la dose iniziale o una singola dose di 4 mg di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi della mascella Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola/ mascella, principalmente in pazienti con cancro trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4). Molti di questi pazienti erano anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi e hanno avuto evidenze di infezione localizzata, inclusa osteomielite. La maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con cancro sottoposti ad estrazioni dentarie o ad altre chirurgie dentali. Fibrillazione atriale In uno studio della durata di 3–anni, randomizzato, controllato in doppio cieco che valutava l’efficacia e la sicurezza dell’acido zoledronico 5 mg una volta l’anno rispetto al placebo nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale (OPM), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale era 2,5%(96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di eventi avversi seri di fibrillazione atriale era rispettivamente pari a 1,3% (51 su 3.862) e 0,6% (22 su 3.852). Lo sbilanciamento osservato in questo studio non è stato osservato in altri studi con acido zoledronico, inclusi quelli con acido zoledronico 4 mg ogni 3–4 settimane in pazienti oncologici. Il meccanismo alla base dell’aumentata incidenza di fibrillazione atriale in questo singolo studio non è noto. Reazione di fase acuta Questa reazione avversa al medicinale comprende una molteplicità di sintomi che includono febbre, mialgia, mal di testa, dolore alle estremità, nausea, vomito, diarrea, artralgia e artrite con conseguente gonfiore articolare. Il tempo di insorgenza è ≤ 3 giorni dopo l’infusione di acido zoledronico e la reazione è anche definita con i termini "sintomi simil–influenzali" o sintomi "post–dose". Fratture di femore atipiche Durante l’esperienza post–marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara): Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati). Reazioni avverse (ADR) correlate a ipocalcemia L’ipocalcemia è un importante rischio identificato con acido zoledronico nelle indicazioni approvate. Sulla base della revisione dei casi derivanti sia da studi clinici sia dall’uso dopo la commercializzazione, vi è sufficiente evidenza a sostegno di un’associazione tra la terapia con acido zoledronico, gli eventi riportati di ipocalcemia e lo sviluppo secondario di aritmia cardiaca. Inoltre vi è evidenza di un’associazione tra ipocalcemia ed eventi neurologici secondari riportati in questi casi comprendenti convulsioni, ipoestesia e tetania (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.