Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di IMFINZI (10 mg/kg) è stata valutata nello Studio PACIFIC (n = 475) nei pazienti con NSCLC localmente avanzato, non resecabile che avevano completato il trattamento con almeno 2 cicli di chemioradioterapia concomitante negli 1-42 giorni prima dell’inizio dello studio. In questa popolazione di pazienti, le reazioni averse più frequenti sono state tosse (40,2% vs 30,3% nel gruppo placebo), infezione delle alte vie aeree respiratorie (26,1% vs 11,5% nel gruppo placebo) ed eruzione cutanea (21,7% vs 12,0% nel gruppo placebo). La reazione avversa più frequente di Grado 3-4 è stata la polmonite (6,5% vs 5,6% nel gruppo placebo). L’incidenza globale di reazioni averse di Grado 3 o 4 sono state 12,8% nel braccio con IMFINZI vs 9,8% nel gruppo placebo. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 2 riporta l’incidenza delle reazioni avverse rilevate nei pazienti con NSCLC localmente avanzato, non resecabile, reclutati nello studio PACIFIC, in base alla frequenza di quel tipo di reazione avversa a prescindere dal rapporto di causa ed effetto valutato dallo sperimentatore. Le reazioni avverse al farmaco sono riportate secondo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All’interno di ogni classe di sistemi e organi, le reazioni avverse al farmaco sono riportate in ordine decrescente di frequenza. La categoria corrispondente di frequenza per ogni ADR è definita come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 2. Reazioni avverse al farmaco osservate in pazienti con NSCLC, localmente avanzato, non resecabile, trattati con IMFINZI 10 mg/kg

	Qualsiasi Grado (%)		Grado 3-4 (%)
Infezioni ed infestazioni
Infezione delle alte vie aeree respiratoriea	Molto comune	26,1	0,4
Polmoniteb,c	Molto comune	17,1	6,5
Infezioni dentali e dei tessuti molli del cavo oraled	Comune	3,6	0
Candidosi orale	Comune	3,2	0
Influenza	Comune	2,5	0
Patologie endocrine
Ipotiroidismoe	Molto comune	11,6	0,2
Ipertiroidismof	Comune	8,2	0
Insufficienza surrenalica	Non comune	0,2	0
Diabete mellito di tipo 1	Non comune	0,2	0,2
Ipofisite / Ipopituitarismo	Rarog	<0,1	<0,1
Diabete insipido	Rarog	<0,1	<0,1
Patologie del Sistema Nervoso
Miastenia gravis	Raroh	<0,1	<0,1
Patologie cardiache
Miocardite	Rarog	<0,1	<0,1
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Tosse/Tosse produttivai	Molto comune	40,2	0,6
Polmoniteb	Molto comune	12,6	1,7
Disfonia	Comune	3,8	0
Malattia polmonare interstiziale	Non comune	0,6	0
Patologie gastrointestinali
Diarrea	Molto comune	18,3	0,6
Dolore addominalej	Molto comune	10,1	0,4
Colitek	Comune	1,1	0,2
Patologie epatobiliari
Aspartato aminotransferasi aumentata o Alanina aminotransferasi aumentatal	Comune	6,1	1,9
Epatitec,m	Non comune	0,6	0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanean	Molto comune	21,7	0,6
Prurito°	Molto comune	12,4	0
Dermatite	Comune	1,5	0
Sudorazione notturna	Comune	2,3	0
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Mialgia	Comune	8,0	0,2
Miosite	Non comune	0,4	0
Polimiositec	Rarog	<0,1	<0,1
Patologie renali e urinarie
Aumento della creatinina ematica	Comune	4,6	0,2
Disuria	Comune	2,3	0
Nefritep	Non comune	0,4	0
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Piressia	Molto comune	14,7	0,2
Edema periferico	Comune	7,8	0
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Reazione correlata all’infusioneq	Comune	1,9	0

^a include laringite, nasofaringite, ascesso peritonsillare, faringite, rinite, sinusite, tonsillite, tracheobronchite e infezioni delle alte vie aeree respiratorie. ^b include infezione polmonare, polmonite da pneumocystis jirovecii, polmonite, polmonite da adenovirus, polmonite batterica, polmonite da citomegalovirus, polmonite da haemophilus, polmonite da klebsiella, polmonite necrotizzante, polmonite pneumococcica e polmonite streptococcica. ^c polmonite con esito fatale e infezione polmonare con esito fatale sono state riportate con la stessa incidenza fra il gruppo trattato con IMFINZI ed il gruppo placebo nello studio PACIFIC; epatite fatale e polimiosite fatale sono state riportate in altri studi clinici. ^d include gengivite, infezione del cavo orale, periodontite, pulpite dentale, ascesso dentale e infezione dentale. ^e include ipotiroidismo autoimmune e ipotiroidismo. ^f include ipertiroidismo, tiroidite autoimmune, tiroidite, tiroidite subacuta e malattia di Basedow. ^g la frequenza è basata su eventi non osservati nello studio PACIFIC ma osservati in altri studi clinici (n=1889). ^h la frequenza è basata su eventi non osservati nello studio PACIFIC ma osservati negli studi clinici condotti da AstraZeneca (n=4067). ⁱ include tosse e tosse produttiva. ^j include dolore addominale, dolore all’addome inferiore, dolore all’addome superiore e dolore al fianco.^k include colite, enterite, enterocolite e proctite. ^l include alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati e transaminasi aumentate. ^m include epatiti, epatite autoimmune, epatite tossica, danno epatocellulare, epatite acuta ed epatotossicità.ⁿ include rash eritematoso, rash generalizzato, rash maculare, rash maculopapulare, rash papulare, rash pruriginoso, rash pustoloso, eritema, eczema ed eruzione cutanea. ^o include prurito generalizzato e prurito. ^p include nefrite autoimmune, nefrite tubulo-interstiziale, nefrite, glomerulonefrite e glomerulonefrite membranosa. ^q include reazione correlata all’infusione e orticaria con esordio il giorno della somministrazione o 1 giorno dopo la somministrazione. Descrizione di reazioni avverse selezionate IMFINZI è più comunemente associato a reazioni avverse immuno-mediate. La maggior parte di queste, comprese le reazioni severe, si sono risolte dopo l’inizio di un’appropriata terapia medica o la sospensione di IMFINZI. I dati riportati di seguito per reazioni avverse immuno-mediate rispecchiano il database di sicurezza combinato che include 1889 pazienti inclusi nello studio PACIFIC e due studi aggiuntivi (uno studio clinico multicoorte, in aperto, condotto in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato e uno studio in aperto in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico). In tutti gli studi IMFINZI è stato somministrato a una dose pari a 10 mg/kg ogni 2 settimane. Le linee-guida per la gestione di tali reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4. Polmonite immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia (n=1889 tipi di tumori multipli), la polmonite immuno-mediata si è manifestata in 79 (4,2%) pazienti, compresi Grado 3 in 12 (0,6%) pazienti, Grado 4 in 1 (<0,1%) paziente e Grado 5 in 5 (0,3%) pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 53 giorni (range: 1-341 giorni). Quarantacinque pazienti su 79 hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno) e 2 pazienti hanno ricevuto anche infliximab. Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto in 26 pazienti. La risoluzione si è verificata in 42 pazienti. La polmonite immuno-mediata si è manifestata più frequentemente nei pazienti reclutati nello studio PACIFIC che avevano completato la chemioradioterapia concomitante entro 1-42 giorni prima dell’inizio dello studio (10,7%), rispetto a quanto riscontrato nei pazienti inclusi nel database di sicurezza combinato (2,0%). Nello studio PACIFIC (n = 475 nel braccio di trattamento con IMFINZI e n = 234 nel braccio di trattamento con placebo) la polmonite immuno-mediata si è manifestata in 51 (10,7%) pazienti nel gruppo trattato con IMFINZI e in 16 (6,8%) pazienti nel gruppo placebo, compresi Grado 3 in 8 (1,7%) pazienti trattati con IMFINZI vs. 6 (2,6%) pazienti nel gruppo trattato con placebo e Grado 5 (fatale) in 4 (0,8%) pazienti nel gruppo trattato con IMFINZI vs. 3 (1,3%) pazienti nel gruppo trattato con il placebo. Il tempo mediano all’insorgenza nel gruppo trattato con IMFINZI è stato di 53 giorni (range: 1-341 giorni) vs. 55,5 giorni (range: 0-231 giorni) nel gruppo placebo. Nel gruppo trattato con IMFINZI, 44 pazienti su 51 hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, compresi 28 pazienti che hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno), e 2 pazienti hanno ricevuto anche infliximab. Nel gruppo placebo, 11 pazienti su 16 hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, compresi 9 pazienti che hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). La risoluzione si è verificata in 27 pazienti del gruppo di trattamento con IMFINZI vs. 6 nel gruppo placebo. Epatite immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l’epatite immuno-mediata si è manifestata in 19 (1,0%) pazienti, compresi Grado 3 in 11 (0,6%) pazienti e Grado 5 (fatale) in 1 (<0,1%) paziente. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 70 giorni (range: 15-312 giorni). Tredici pazienti su 19 hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Un solo paziente ha ricevuto anche micofenolato. Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto in 4 pazienti. La risoluzione si è verificata in 13 pazienti. Colite immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, la colite o la diarrea immuno-mediate si sono manifestate in 31 (1,6%) pazienti, compresi Grado 3 in 6 (0,3%) pazienti e Grado 4 in 1 (<0,1%) paziente. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 74 giorni (range: 1-365 giorni). Sedici pazienti su 31 hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Un paziente ha ricevuto anche infliximab. Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto in 8 pazienti. La risoluzione si è verificata in 23 pazienti. Endocrinopatie immuno-mediate Ipotiroidismo Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l’ipotiroidismo immuno-mediato si è manifestato in 137 (7,3%) pazienti, compreso Grado 3 in 1 (<0,1%) paziente. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 85 giorni (range: 9-378 giorni). Dei 137 pazienti, 134 hanno ricevuto la terapia ormonale sostitutiva e due pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno) per ipotiroidismo, seguito dalla terapia ormonale sostitutiva. Il trattamento con IMFINZI non è stato interrotto in alcun paziente per ipotiroidismo. Ipertiroidismo Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l’ipertiroidismo immuno-mediato si è manifestato in 34 (1,8%) pazienti e non sono stati registrati casi di Grado 3 o 4. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 41 giorni (range: 14-195 giorni). Ventisei pazienti su 34 hanno ricevuto una terapia medica (tiamazolo, carbimazolo, propiltiouracile o beta-bloccante), 12 pazienti hanno ricevuto tiroxina quando sono passati dall’ipertiroidismo all’ipotiroidismo, 12 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 3 pazienti su 12 hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi sistemici (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Il trattamento con IMFINZI non è stato interrotto in alcun paziente per ipertiroidismo. Otto pazienti hanno manifestato ipotiroidismo in seguito a ipertiroidismo. Insufficienza surrenalica Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l’insufficienza surrenalica immuno-mediata si è manifestata in 7 (0,4%) pazienti, compreso Grado 3 in 1 (<0,1%) paziente. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 141 giorni (range: 70-265 giorni). Tutti e 7 i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici; 2 pazienti su 7 hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Il trattamento con IMFINZI non è stato interrotto in nessun paziente in seguito alla comparsa di insufficienza surrenalica. La risoluzione si è verificata in 1 paziente. Diabete mellito di tipo 1 Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, il diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato si è manifestato in 1 (<0,1%) paziente (Grado 3). Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto in seguito alla comparsa di diabete mellito di tipo 1. Il tempo all’insorgenza è stato di 42 giorni. Questo paziente ha ricevuto insulina. Ipofisite/Ipopituitarismo Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l’ipopituitarismo immuno-mediato si è manifestato in 1 (<0,1%) paziente (Grado 3). Questo paziente ha ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno) e il trattamento con IMFINZI non è stata interrotto. Nefrite immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia,, la nefrite immuno-mediata si è manifestata in 3 (0,2%) pazienti, compreso Grado 3 in 1 (< 0,1%) paziente. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 95 giorni (range: 28-239 giorni). Due (0,1%) pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto in tutti e 3 i pazienti. La risoluzione si è verificata in 2 pazienti. Eruzione cutanea immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l’eruzione cutanea o la dermatite immuno-mediate si sono manifestate in 30 (1,6%) pazienti, compreso Grado 3 in 7 (0,4%) pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 74 giorni (range: 1-365 giorni). Undici pazienti su 30 hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto in 2 pazienti. La risoluzione si è verificata in 18 pazienti. Reazioni correlate all’infusione Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, reazioni correlate all’infusione si sono manifestate in 35 (1,9%) pazienti, compreso Grado 3 in 5 (0,3%) pazienti. Risultati anomali degli esami di laboratorio Nei pazienti trattati con durvalumab nello studio PACIFIC, la percentuale dei pazienti che ha presentato un peggioramento di un risultato anomalo degli esami di laboratorio a partire dalla visita basale è stata la seguente: 38,5% (tutti i Gradi); 2,3% (Gradi 3-4) per alanina aminotransferasi aumentata; 36,0% (tutti i Gradi); 2,8% (Grado 3-4) per aspartato aminotransferasi aumentata; 16,3% (tutti i Gradi) per creatinina aumentata; 26,5% (tutti i Gradi) per TSH elevato >ULN e superiore al basale; 31,9% (tutti i Gradi) per TSH diminuito < LLN e inferiore al basale. Immunogenicità Dei 1570 pazienti che sono stati trattati con 10 mg/kg di IMFINZI ogni 2 settimane e valutabili per la presenza di anticorpi anti-farmaco (ADA), il 2,9% (45/1570) dei pazienti è risultato positivo al test per ADA emergenti dal trattamento. Anticorpi neutralizzanti (nAb) diretti contro durvalumab sono stati rilevati nello 0,5% (8/1570) dei pazienti. La presenza di ADA non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla sicurezza. Il numero di pazienti è insufficiente per determinare l’impatto di ADA sull’efficacia. In base all’analisi PK di popolazione, è prevista un’esposizione leggermente inferiore nei pazienti positivi per ADA; tuttavia, la riduzione dell’esposizione PK è inferiore al 30% confrontata ad un paziente standard e non è considerata clinicamente rilevante. Anziani Non sono state riportate differenze complessive in termini di sicurezza tra i pazienti anziani (≥65 anni) ed i pazienti più giovani. I dati sui pazienti con NSCLC di età pari o superiore a 75 anni sono limitati. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.