Atazanavir EG capsule, somministrato in associazione con ritonavir a basso dosaggio, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 e di pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni in associazione con altri antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2). Sulla base dei dati virologici e clinici a disposizione da pazienti adulti, non è atteso alcun beneficio in pazienti con ceppi resistenti a diversi inibitori delle proteasi (≥ 4 mutazioni da PI). La scelta di Atazanavir EG in pazienti adulti e pediatrici sottoposti a precedente trattamento deve essere basata sui test di resistenza virale individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Quando atazanavir e ritonavir sono somministrati in associazione, il profilo metabolico di interazione farmacologica per ritonavir può essere predominante in quanto ritonavir è un inibitore del CYP3A4 più potente dell'atazanavir. Prima di iniziare la terapia con Atazanavir EG e ritonavir è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir. Atazanavir è metabolizzato nel fegato attraverso il CYP3A4 di cui è inibitore. Perciò, atazanavir è controindicato se somministrato insieme a medicinali che sono substrati del CYP3A4 ed hanno un indice terapeutico stretto: quetiapina, lurasidone, alfuzosina, astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam somministrato per via orale e gli alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina e diidroergotamina (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di atazanavir con medicinali contenenti grazoprevir, inclusa la combinazione in dose fissa di elbasvir/grazoprevir (utilizzata per trattare l'infezione cronica da epatite C) è controindicata a causa dell'aumento delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir ed elbasvir e per il potenziale incremento del rischio di elevazione delle ALT associato all'aumento delle concentrazioni di grazoprevir (vedere paragrafo 4.3). Altre interazioni Le interazioni tra atazanavir ed altri medicinali sono elencate nella tabella che segue (l'incremento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”). Quando disponibili, gli intervalli di confidenza 90% sono riportati tra parentesi. Gli studi riportati nella Tabella 2 sono stati condotti su soggetti sani, se non altrimenti segnalato. Importante, molti studi sono stati condotti con atazanavir depotenziato, che non è il regime di atazanavir raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Se la sospensione di ritonavir è necessaria da un punto di vista clinico in determinate condizioni restrittive (vedere paragrafo 4.4), si deve prestare particolare attenzione alle interazioni di atazanavir che possono essere differenti in assenza di ritonavir (vedere le informazioni nella Tabella 2 sottostante). Tabella 2: Interazioni tra atazanavir e altri medicinali

Medicinali suddivisi per area terapeutica	Interazione	Raccomandazioni riguardanti la cosomministrazione
MEDICINALI ANTI-EPATITE C
Grazoprevir 200 mg una volta al giorno(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno)	Atazanavir AUC ↑43% (↑30% ↑57%)	La co-somministrazione di atazanavir ed elbasvir/grazoprevir è controindicata a causa di un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir e per un potenziale incremento del rischio di elevazione delle ALT (vedere paragrafo 4.3)
	Atazanavir Cmax ↑12% (↑1% ↑24%)
	Atazanavir Cmin ↑23% (↑13% ↑134%)
	Grazoprevir AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%)
	Grazoprevir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%)
	Grazoprevir Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%)
	Le concentrazioni di grazoprevir sono risultate notevolmente aumentate quando cosomministrato con atazanavir/ritonavir
Elbasvir 50 mg una volta al giorno(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno)	Atazanavir AUC ↑7% (↓2% ↑17%)
	Atazanavir Cmax ↑2% (↓4% ↑8%)
	Atazanavir Cmin ↑15% (↑2% ↑29%)
	Elbasvir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%)
	Elbasvir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%)
	Elbasvir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)
	Le concentrazioni di elbasvir sono risultate aumentate quando co-somministrato con atazanavir/ritonavir
ANTI-RETROVIRALI
Inibitori della proteasi: la co-somministrazione di atazanavir/ritonavir e altri inibitori delle proteasi non è stata studiata, ma ci si può attendere un aumento dell'esposizione agli altri inibitori delle proteasi. Perciò, tale cosomministrazione non è raccomandata.
Ritonavir 100 mg una volta al giorno(atazanavir 300 mg una volta al giorno) Studi condotti in pazienti infetti dal virus dell'HIV	Atazanavir AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)*	Ritonavir 100 mg una volta al giorno è usato come amplificatore della farmacocinetica di atazanavir.
	Atazanavir Cmax: ↑120% (↑56% ↑211%)*
	Atazanavir Cmin: ↑713% (↑359% ↑1339%)*
	* In una analisi combinata, atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg (n= 33) è stato comparato ad atazanavir 400 mg senza ritonavir (n= 28). Il meccanismo dell'interazione tra atazanavir e ritonavir è l'inibizione del CYP3A4.
Indinavir	Indinavir è associato a iperbilirubinemia indiretta non coniugata dovuta all'inibizione di UGT.	La co-somministrazione di atazanavir e indinavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTIs)
Lamivudina 150 mg BID + zidovudina 300 mg BID (atazanavir 400 mg una volta al giorno)	Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di lamivudina e zidovudina.	Sulla base di questi risultati e poiché non si prevede che ritonavir abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, non si ritiene che la co-somministrazione di questi medicinali e atazanavir alteri significativamente l'esposizione dei medicinali co-somministrati.
Abacavir	Non si ritiene che la cosomministrazione di abacavir e atazanavir alteri significativamente l'esposizione di abacavir	Didanosina deve essere presa a digiuno 2 ore dopo atazanavir preso con il cibo. Non si ritiene che la cosomministrazione di stavudina e atazanavir alteri significativamente l'esposizione di stavudina
Didanosina (compresse tamponate) 200 mg/stavudina 40 mg, ambedue in unica dose(atazanavir 400 mg in unica dose)	Atazanavir, somministrazione simultanea con ddI + d4T (a digiuno)
	Atazanavir AUC ↓87% (↓92% ↓79%)
	Atazanavir Cmax ↑89% (↓94% ↑82%)
	Atazanavir Cmin ↑84% (↑90% ↓73%)
	Atazanavir, dosato 1 ora dopo ddI+d4T (a digiuno)
	Atazanavir AUC ↔3% (↓36% ↑67%)
	Atazanavir Cmax ↑12% (↓33% ↑18%)
	Atazanavir Cmin ↔3% (↓39% ↑73%)
	Le concentrazioni di atazanavir sono state grandemente diminuite quando è stato cosomministrato con didanosina (compresse tamponate) e stavudina. Il meccanismo dell'interazione è una ridotta solubilità di atazanavir con aumento del pH dovuto alla presenza dell'anti acido nelle compresse tamponate di didanosina. Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di didanosina e stavudina.
Didanosina (capsule gastro resistenti) 400 mg in unica dose(atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)	Didanosina (con il cibo)
	Didanosina AUC ↓34% (↓41% ↓27%)
	Didanosina Cmax ↓38% (↓48% ↓26%)
	Didanosina Cmin ↑25% (↓8% ↑69%)
	Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir quando somministrato con didanosina capsule gastro resistenti, ma la somministrazione con il cibo ha diminuito le concentrazioni di didanosina
Tenofovir disoproxil 245 mgQD atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Studi condotti in pazienti infetti dal virus dell'HIV	Atazanavir AUC ↓22% (↓35% ↓6%)*	In caso di co-somministrazione con tenofovir disoproxil, si raccomanda che atazanavir 300 mg sia somministrato con ritonavir 100 mg e tenofovir disoproxil 245 mg (tutti come dose singola con cibo)
	Atazanavir Cmax ↓16% (↓30% ↔0%)*
	Atazanavir Cmin ↓23% (↓43% ↑2%)*
	* In una analisi combinata su numerosi studi clinici, atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-somministrato con tenofovir disoproxil 245 mg (n= 39) è stato confrontato con atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n= 33).
	L'efficacia di atazanavir/ritonavir in associazione con tenofovir disoproxil nei pazienti già sottoposti a trattamento è stata dimostrata nello studio clinico 045 e nel trattamento di pazienti naive nello studio clinico 138 (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il meccanismo dell'interazione tra atazanavir e tenofovir disoproxil non è noto
Tenofovir disoproxil 245 mgQD(atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)	Tenofovir disoproxil AUC ↑37% (↑30% ↑45%)	I pazienti devono essere attentamente controllati per le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.
	Tenofovir disoproxil Cmax ↑34% (↑20% ↑51%)
	Tenofovir disoproxil Cmin ↑29% (↑21% ↑36%)
Inibitori non-nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD)	Atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo	La co-somministrazione di efavirenz e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	Atazanavir AUC ↔0% (↓9% ↑10%)*
	Atazanavir Cmax ↑17% (↑8% ↑27%)*
	Atazanavir Cmin ↓42% (↓51% ↓31%)*
Efavirenz 600 mg QD atazanavir 400 mg QD con ritonavir 200 mg QD)	Atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo
	Atazanavir AUC ↔6% (↓10% ↑26%)*/**
	Atazanavir Cmax ↔9% (↑5% ↑26%)*
	Atazanavir Cmin ↔12% (↓16% ↑49%)*/**
	* Comparati a atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati di sera, una volta al giorno, senza efavirenz. Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare negativamente l'efficacia di atazanavir. Il meccanismo dell'interazione efavirenz/atazanavir è l'induzione metabolica del CYP3A4.
	** Sulla base di confronti storici
Nevirapina 200 mg BID atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Studi condotti in pazienti infetti dal virus dell'HIV	Nevirapina AUC ↑26% (↑17% ↑36%)	La co-somministrazione di nevirapina e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	Nevirapina Cmax ↑21% (↑11% ↑32%)
	Nevirapina Cmin ↑35% (↑25% ↑47%)
	Atazanavir AUC ↓19% (↓35% ↓2%)*
	Atazanavir Cmax ↔2% (↓15% ↑24%)*
	Atazanavir Cmin ↓59% (↓73% ↓40%)*
	* Comparati a atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg somministrati senza nevirapina. Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare negativamente l'efficacia di atazanavir. Il meccanismo dell'interazione nevirapina/atazanavir è l'induzione metabolica del CYP3A4.
Inibitori della proteasi
Raltegravir 400 mg BID (atazanavir/ritonavir)	Raltegravir AUC ↑41%	Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per raltegravir
	Raltegravir Cmax ↑24%
	Raltegravir C12hr ↑77%
	Il meccanismo è l'inibizione dell'UGT1A1.
Inibitori della proteasi HCV
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno)	boceprevir AUC ↔5%	La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir con boceprevir ha determinato una riduzione della esposizione ad atazanavir che può essere associata ad una minore efficacia e perdita del controllo dell'infezione da HIV. Se ritenuta necessaria, questa cosomministrazione può essere presa in considerazione caso per caso in pazienti con carica virale da HIV soppressa e con un ceppo di HIV senza alcuna sospetta resistenza al regime di trattamento per l'HIV. È richiesto un aumento del monitoraggio clinico e di laboratorio per la soppressione dell'HIV.
	boceprevir Cmax ↔7%
	boceprevir Cmin ↔18%
	atazanavir AUC ↓ 35%
	atazanavir Cmax ↓ 25%
	atazanavir Cmin ↓ 49%
	ritonavir AUC ↓ 36%
	ritonavir Cmax ↓ 27%
	ritonavir Cmin ↓ 45%
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg BID (atazanavir 400 mg una volta al giorno)	Claritromicina AUC ↑94% (↑75% ↑116%)	Non è possibile fare raccomandazioni riguardo alla riduzione del dosaggio; pertanto, è necessario prestare attenzione nel caso atazanavir venga co-somministrato con claritromicina
	Claritromicina Cmax ↑50% (↑32% ↑71%)
	Claritromicina Cmin ↑160% (↑135% ↑188%)
	14-OH claritromicina
	14-OH claritromicina AUC ↓70% (↓74% ↓66%)
	14-OH claritromicina Cmax ↓72% (↓76% ↓67%)
	14-OH claritromicina Cmin ↓62% (↓66% ↓58%)
	Atazanavir AUC ↑28% (↑16% ↑43%)
	Atazanavir Cmax ↔6% (↓7% ↑20%)
	Atazanavir Cmin ↑91% (↑66% ↑121%)
	Una riduzione del dosaggio di claritromicina può portare a concentrazioni subterapeutiche di 14- idrossi claritromicina. Il meccanismo dell'interazione claritromicina/atazanavir è l'inibizione del CYP3A4
ANTIFUNGINI
Ketoconazolo 200 mg QD (atazanavir 400 mg QD)	Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir	Ketoconazolo e itraconazolo devono essere usati con cautela con atazanavir/ritonavir, alte dosi di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/giorno) non sono raccomandate.
Itraconazolo	Itraconazolo, come ketoconazolo, è un potente inibitore nonché un substrato del CYP3A4 In base ai dati ottenuti con altri inibitori delle proteasi potenziati e ketoconazolo, dove ketoconazolo ha mostrato un aumento dell'AUC pari a 3 volte, ci si aspetta che atazanavir/ritonavir aumenti le concentrazioni di ketoconazolo o itraconazolo
Voriconazolo 200 mg due volte al giorno(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno) Soggetti con almeno un allele CYP2C19 funzionante	Voriconazolo AUC ↓33% (↓42% ↓22%)	La co-somministrazione di voriconazolo e atazanavir con ritonavir non è raccomandata a meno che una valutazione del beneficio/rischio per il paziente non giustifichi l'uso del voriconazolo (vedere paragrafo 4.4). Nel momento in cui è richiesto un trattamento con voriconazolo, deve essere effettuata una tipizzazione del genotipo CYP2C19 del paziente, se fattibile Pertanto se la combinazione non può essere evitata, valgono le seguenti raccomandazioni in base allo status del CYP2C19:
	Voriconazolo Cmax ↓10% (↓22% ↓4%)
	Voriconazolo Cmin ↓39% (↓49% ↓28%)
	Atazanavir AUC ↑12% (↑18% ↓5%)
	Atazanavir Cmax ↑13% (↓20% ↓4%)
	Atazanavir Cmin ↓ 20% (↓28% ↓10%)
	Ritonavir AUC ↓12% (↓17% ↓7%)	- in pazienti con almeno un allele CYP2C19 funzionante, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico per la perdita di efficacia sia di voriconazolo (segni clinici) sia di atazanavir (risposta virologica).
	Ritonavir Cmax ↓9% (↓17% ↔0%)
	Ritonavir Cmin ↓25% (↓35% ↓14%)
Voriconazolo 50 mg due volte al giorno(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno) Soggetti senza un allele CYP2C19 funzionante.	Nella maggioranza dei pazienti con almeno un allele CYP2C19 funzionante, è attesa una riduzione della esposizione sia a voriconazolo sia ad atazanavir.	- in pazienti senza un allele CYP2C19 funzionante, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico e di laboratorio degli eventi avversi associati a voriconazolo. Se la genotipizzazione non è fattibile, deve essere effettuato un monitoraggio completo della sicurezza e dell'efficacia.
	Voriconazolo AUC ↑561% (↑451% ↑699%)
	Voriconazolo Cmax ↑438% (↑355% ↑539%)
	Voriconazolo Cmin ↑765% (↑571% ↑1,020%)
	Atazanavir AUC ↓20% (↓35% ↓3%)
	Atazanavir Cmax ↓19% (↓34% ↔0.2%)
	Atazanavir Cmin ↓31% (↓46% ↓13%)
	Ritonavir AUC ↓11% (↓20% ↓1%)
	Ritonavir Cmax ↓11% (↓24% ↑4%)
	Ritonavir Cmin ↓19% (↓35% ↑1%)
	In un piccolo numero di pazienti senza un allele CYP2C19 funzionante, è atteso un aumento significativo dell'esposizione a voriconazolo
Fluconazolo 200 mg QD(atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg QD)	Le concentrazioni di atazanavir e fluconazolo non sono state modificate significativamente quando atazanavir/ritonavir è stato somministrato con fluconazolo	Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per fluconazolo e atazanavir
ANTIMICOBATTERICI
Rifabutina 150 mg due volte a settimana (atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg QD)	Rifabutina AUC ↑48% (↑19% ↑84%) **	Quanto somministrata con atazanavir, la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte a settimana a giorni stabiliti (per esempio: lunedì, mercoledì e venerdì). Un monitoraggio più attento degli eventi avversi associati a rifabutina, incluse neutropenia e uveite, è giustificato da un atteso aumento di esposizione alla rifabutina. Si raccomanda una ulteriore riduzione del dosaggio della rifabutina a 150 mg due volte a settimana a giorni stabiliti per quei pazienti che non tollerano la dose di 150 mg 3 volte a settimana. Si deve ricordare che il dosaggio di 150 mg due volte a settimana può fornire una esposizione non ottimale alla rifabutina, generando così un possibile rischio di resistenza alla rifamicina e di fallimento del trattamento. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario per atazanavir.
	Rifabutina Cmax ↑149% (↑103% ↑206%) **
	Rifabutina Cmin ↑40% (↑5% ↑87%) **
	25-O-desacetil-rifabutin AUC ↑990% (↑714% ↑1361%)**
	25- O-desacetil-rifabutina Cmax ↑677% (↑513% ↑883%)**
	25-O- desacetil-rifabutina Cmin ↑1045% (↑715% ↑1510%)**
	** Quando paragonata a rifabutina 150 mg QD da sola. L'AUC totale di rifabutina e 25O-desacetil-rifabutina ↑119% (↑78% ↑169%). In studi precedenti, la farmacocinetica di atazanavir non è stata alterata dalla rifabutina.
Rifampicina	La rifampicina è un forte induttore del CYP3A4 e ha mostrato di causare una riduzione della AUC di atazanavir del 72% che può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza. Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio di atazanavir o degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate reazioni epatiche con elevata frequenza.	L'associazione di rifampicina e atazanavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTIPSICOTICI
Quetiapina	Poiché atazanavir inibisce il CYP3A4, è atteso un aumento delle concentrazioni di quetiapina	La co-somministrazione di quetiapina e atazanavir è controindicata in quanto atazanavir può aumentare la tossicità legata a quetiapina. L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3)
Lurasidone	Si prevede che atazanavir aumenti i livelli plasmatici di lurasidone a causa dell'inibizione del CYP3A4	La co-somministrazione di lurasidone con atazanavir è controindicata poiché ciò può aumentare la tossicità correlata al lurasidone (vedere paragrafo 4.3).
ANTIACIDI
Antagonisti del recettore H2
Senza Tenofovir
In pazienti con infezione da HIV trattati con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg QD		Per pazienti che non assumono tenofovir, atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg deve essere somministrato con antagonisti del recettore H2 senza superare una dose equivalente a 20 mg di famotidina BID. Se è richiesto un dosaggio superiore di un antagonista del recettore H2 (per es.: famotidina 40 mg BID o equivalente) può essere considerato un aumento del dosaggio di atazanavir/ritonavir da 300/100 mg a 400/100 mg
Famotidina 20 mg BID	Atazanavir AUC ↓18% (↓25% ↑1%)
	Atazanavir Cmax ↑20% (↓32% ↓7%)
	Atazanavir Cmin ↔1% (↓16% ↑18%)
Famotidina 40 mg BID	Atazanavir AUC ↑23% (↑32% ↑14%)
	Atazanavir Cmax ↓23% (↓33% ↓12%)
	Atazanavir Cmin ↓20% (↓31% ↓8%)
In volontari sani con atazanavir/ritonavir ad un dosaggio aumentato di 400/100 mg QD
Famotidina 40 mg BID	Atazanavir AUC ↔3% (↑14% ↑22%)
	Atazanavir Cmax ↔2% (↓13% ↑8%)
	Atazanavir Cmin ↑14% (↑32% ↑8%)
Con Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno
In pazienti con infezione da HIV trattati con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg QD		Per pazienti che assumono tenofovir disoproxil, se sono cosomministrati atazanavir/ritonavir con tenofovir disoproxil ed un antagonista del recettore H2, si raccomanda un incremento del dosaggio di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir. Non bisogna superare una dose equivalente a famotidina 40 mg BID
Famotidina 20 mg BID	Atazanavir AUC ↓21% (↓34% ↓4%)*
	Atazanavir Cmax ↓21% (↓36% ↓4%)*
	Atazanavir Cmin ↓19% (↓37% ↑5%)*
Famotidina 40 mg BID	Atazanavir AUC ↓24% (↓36% ↓11%)*
	Atazanavir Cmax ↓23% (↓36% ↓8%)*
	Atazanavir Cmin ↓25% (↓47% ↑7%)*
In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose aumentata di 400/100 mg QD
Famotidina 20 mg BID	Atazanavir AUC ↑18% (↑6.5% ↑30%)*
	Atazanavir Cmax ↑18% (↑6.7% ↑31%)*
	Atazanavir Cmin ↑24% (↑10% ↑39%)*
Famotidina 40 mg BID	Atazanavir AUC ↔2.3% (↓13% ↑10%)*
	Atazanavir Cmax ↔5% (↓17% ↑8.4%)*
	Atazanavir Cmin ↔1.3% (↓10% ↑15)*
	* Quando comparato ad atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD e tenofovir disoproxil 245 mg, tutti in dose singola con il cibo Quando comparato ad atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg senza tenofovir disoproxil, è attesa una ulteriore diminuzione delle concentrazioni di atazanavir di circa il 20%.
	Il meccanismo dell'interazione è la diminuzione della solubilità di atazanavir in quanto gli antagonisti dei recettori H2 aumentano il pH gastrico
Inibitori della pompa protonica
Omeprazolo 40 mg QD(atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD)	Atazanavir (am): 2 ore dopo omeprazolo	La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir con inibitori della pompa protonica non è raccomandata. Se l’associazione è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non devono essere superati (vedere paragrafo 4.4)
	Atazanavir AUC ↓61% (↓65% ↓55%)
	Atazanavir Cmax ↓66% (↓62% ↓49%)
	Atazanavir Cmin ↓65% (↓71% ↓59%)
Omeprazolo 20 mg QD(atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD)	Atazanavir (am): 1 ora dopo omeprazolo
	Atazanavir AUC ↓30% (↓43% ↓14%)*
	Atazanavir Cmax ↓31% (↓42% ↓17%)*
	Atazanavir Cmin ↓31% (↓46% ↓12%)*
	* Quando paragonato a atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD. La diminuzione dell'AUC, della Cmax, e della Cmin non è stata mitigata quando una dose aumentata di atazanavir/ritonavir (400/100 mg QD) è stata distanziata di 12 ore da omeprazolo. Sebbene non studiati, sono attesi risultati simili con altri inibitori della pompa protonica. Questa diminuzione dell'esposizione ad atazanavir può avere un impatto negativo sulla sua efficacia. Il meccanismo dell'interazione è la diminuzione della solubilità di atazanavir in quanto gli inibitori della pompa protonica aumentano il pH gastrico.
Antiacidi
Antiacidi e medicinali contenenti tamponi	La riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir può essere causata dall'aumento del pH gastrico nel caso in cui gli antiacidi, inclusi i medicinali tamponati, vengano somministrati con atazanavir.	Atazanavir deve essere somministrato 2 ore prima o 1 ora dopo l'assunzione di antiacidi o di medicinali tamponati.
ANTAGONISTA DELL’ADRENORECETTORE ALFA 1
Alfuzosina	Potenziale aumento delle concentrazioni della alfuzosina che può causare ipotensione. Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.	La co-somministrazione di alfuzosina e atazanavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3)
ANTICOAGULANTI
Warfarin	La co-somministrazione con atazanavir può aumentare o ridurre le concentrazioni di warfarin.	Si raccomanda di controllare attentamente l'International Normalised Ratio (INR) durante il trattamento con atazanavir, soprattutto all'inizio della terapia
ANTIEPILETTICI
Carbamazepina	Atazanavir può aumentare i livelli plasmatici di carbamazepina a causa dell'inibizione del CYP3A4. A causa dell'effetto induttore di carbamazepina, non può essere esclusa una riduzione dell'esposizione a atazanavir.	Carbamazepina deve essere usata con cautela in combinazione con atazanavir. Se necessario, monitorare le concentrazioni sieriche di carbamazepina e aggiustare la dose di conseguenza. Deve essere effettuato uno stretto monitoraggio della risposta virologica del paziente
Fenitoina, fenobarbitale	Ritonavir può ridurre i livelli plasmatici di fenitoina e/o fenobarbitale a causa dell'induzione del CYP2C9 e del CYP2C19. A causa dell'effetto induttore di fenitoina/fenobarbitale, non può essere esclusa una riduzione dell'esposizione ad atazanavir.	Fenobarbitale e fenitoina devono essere usati con cautela in combinazione con atazanavir/ritonavir. Quando atazanavir/ritonavir è cosomministrato con fenitoina o fenobarbitale, può essere richiesto un aggiustamento della dose di fenitoina o fenobarbitale. Deve essere effettuato uno stretto monitoraggio della risposta virologica del paziente.
Lamotrigina	La co-somministrazione di lamotrigina e atazanavir/ritonavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina a causa dell'induzione del UGT1A4	Lamotrigina deve essere usata con cautela in combinazione con atazanavir/ritonavir. Se necessario, monitorare le concentrazioni di lamotrigina e aggiustare la dose di conseguenza.
ANTINEOPLASTICI E IMMUNOSOPPRESSORI
Antineoplastici
Irinotecan	Atazanavir inibisce l'UGT e può interferire con il metabolismo di irinotecan, determinando un aumento della tossicità da irinotecan	Se atazanavir è co-somministrato con irinotecan, i pazienti devono essere attentamente controllati per gli eventi avversi correlati all'irinotecan
Immunosoppressori
Ciclosporina,Tacrolimus, Sirolimus	Le concentrazioni di questi immunosoppressori possono aumentare se co-somministrati con atazanavir a causa dell'inibizione del CYP3A4	Si raccomanda un controllo più frequente delle concentrazioni terapeutiche fino a che si siano stabilizzate le concentrazioni ematiche di questi medicinali.
AGENTI CARDIOVASCOLARI
Farmaci antiaritmici
Amiodarone, lidocaina sistemica, chinidina	Le concentrazioni di questi antiaritmici possono essere aumentate quando vengono somministrati in associazione con atazanavir. Il meccanismo dell'interazione amiodarone o lidocaina sistemica/atazanavir è l'inibizione del CYP3A. La chinidina ha una stretta finestra terapeutica ed è controindicata a causa della potenziale inibizione del CYP3A da parte di atazanavir.	Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile. L’uso concomitante della chinidina è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Calcio-antagonisti
Bepridil	Atazanavir non deve essere usato in associazione con medicinali che sono substrati dell'isoenzima CYP3A4 e hanno un indice terapeutico stretto	La co-somministrazione con bepridil è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Diltiazem 180 mg QD (atazanavir 400 mg QD)	Diltiazem AUC ↑125% (↑109% ↑141%)	Si raccomanda una riduzione del 50% della dose iniziale, con successiva titolazione al bisogno e controllo ECG.
	Diltiazem Cmax ↑98% (↑78% ↑119%)
	Diltiazem Cmin ↑142% (↑114% ↑173%)
	Desacetil- diltiazem AUC ↑165% (↑145% ↑187%)
	Desacetil-diltiazem Cmax ↑172% (↑144% ↑203%)
	Desacetil-diltiazem Cmin ↑121% (↑102% ↑142%)
	Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir. È stato osservato un aumento del massimo intervallo PR rispetto a atazanavir somministrato da solo. La co-somministrazione di diltiazem e atazanavir/ritonavir non è stata studiata. Il meccanismo dell'interazione diltiazem/atazanavir è l'inibizione del CYP3A4
Verapamil	Le concentrazioni sieriche di verapamil possono essere aumentate da atazanavir a causa dell'inibizione del CYP3A4	Deve essere prestata cautela nella co-somministrazione di verapamil con atazanavir
CORTICOSTEROIDI
Fluticasone propionato intranasale 50 mcg 4 volte al giorno per 7 giorni (ritonavir 100 mg capsule BID)	I livelli plasmatici del fluticasone propionato sono aumentati significativamente, mentre i livelli di cortisolo endogeno sono diminuiti di circa l'86% (intervallo di confidenza al 90%: 82-89%). È possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione adrenale in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale: ciò può accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio il budesonide. Gli effetti dell'elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti. Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4.	La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir e tali glucocorticoidi non è raccomandata, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). Deve essere considerata una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio: beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi, la riduzione progressiva del dosaggio dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo.
DISFUNZIONE ERETTILE
inibitori della PDE5
Sildenafil, tadalafil, vardenafil	Sildenafil, tadalafil e vardenafil sono metabolizzati dal CYP3A4. La cosomministrazione con atazanavir può causare aumenti delle concentrazioni dell'inibitore della PDE5 ed un aumento delle reazioni avverse PDE5- associate, inclusi ipotensione, modificazioni della visione e priapismo. Il meccanismo di questa interazione è l'inibizione del CYP3A4.	I pazienti devono essere informati su questi possibili effetti indesiderati quando usano gli inibitori della PDE5 con atazanavir per la disfunzione erettile (vedere paragrafo 4.4). Vedere anche IPERTENSIONE DELL'ARTERIA POLMONARE in questa tabella per ulteriori informazioni sulla co- somministrazione di atazanavir con sildenafil
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di san Giovanni(Hypericum perforatum)	Con l'uso concomitante dell'erba di san Giovanni con atazanavir si può verificare una significativa riduzione dei livelli plasmatici di atazanavir. L'effetto può essere dovuto ad una induzione del CYP3A4. C'è il rischio di una perdita dell'effetto terapeutico e di sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 4.3)	La co-somministrazione di atazanavir con prodotti contenenti l'erba di san Giovanni è controindicata
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Etinilestradiolo 25 mcg + norgestimato(atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)	Etinilestradiolo AUC ↓19% (↓25% ↓13%)	Se un contraccettivo orale è somministrato con atazanavir/ritonavir, si raccomanda che il contraccettivo orale contenga almeno 30 mcg di etinilestradiolo e che la paziente si attenga strettamente al regime posologico del contraccettivo. La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir con altri contraccettivi ormonali o contraccettivi orali contenenti progestinici al di fuori di norgestimato o noretindrone non è stata studiata e, pertanto, deve essere evitata. Si raccomanda un metodo alternativo affidabile per la contraccezione.
	Etinilestradiolo Cmax ↓16% (↓26% ↓5%)
	Etinilestradiolo Cmax ↓37% (↓45% ↓29%)
	Norgestimato AUC ↑85% (↑67% ↑105%)
	Norgestimato Cmax ↑68% (↑51% ↑88%)
	Norgestimato Cmin ↑102% (↑77% ↑131%)
	Mentre la concentrazione di etinilestradiolo aumentava con la somministrazione di atazanavir da solo, a causa dell'inibizione dell'UGT e del CYP3A4 da parte di atazanavir, l'effetto netto di atazanavir/ritonavir è una diminuzione dei livelli di etinilestradiolo a causa dell'effetto induttivo di ritonavir.
	L'aumento dell'esposizione progestinica può portare ad effetti indesiderati correlati (per esempio: resistenza insulinica, dislipidemia, acne e perdite di sangue) tali da poter compromettere l'aderenza alla terapia.
Etinilestradiolo 35 mcg + noretindrone (atazanavir 400 mg QD)	Etinilestradiolo AUC ↑48% (↑31% ↑68%)
	Etinilestradiolo Cmax ↑15% (↓1% ↑32%)
	Etinilestradiolo Cmin ↑91% (↑57% ↑133%)
	Noretindrone AUC ↑110% (↑68%↑162%)
	Noretindrone Cmax ↑67% (↑42% ↑196%)
	Noretindrone Cmin ↑262% (↑157% ↑409%)
	L'aumento dell'esposizione progestinica può portare ad effetti indesiderati correlati (per esempio: resistenza insulinica, dislipidemia, acne e perdite di sangue) tali da poter compromettere l'aderenza alla terapia.
AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI
Inibitori della HMG-CoA-reduttasi
Simvastatina, Lovastatina	Simvastatina e lovastatina sono altamente dipendenti dal CYP3A4 per il loro metabolismo e la cosomministrazione con atazanavir può causare un aumento delle concentrazioni	La co-somministrazione di simvastatina o lovastatina con atazanavir è controindicata a causa dell'aumentato rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3)
Atorvastatina	Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare anche con atorvastatina, che è ugualmente metabolizzata dal CYP3A4.	La co-somministrazione di atorvastatina e atazanavir non è raccomandata. Se l'uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la più bassa dose possibile di atorvastatina con un attento monitoraggio della sicurezza (vedere paragrafo 4.4).
Pravastatina, Fluvastatina	Sebbene non studiata, esiste la possibilità di un incremento della esposizione a pravastatina o fluvastatina quando cosomministrate con inibitori delle proteasi. La pravastatina non è metabolizzata dal CYP3A4. La fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9.	Usare cautela
BETA AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo	La co-somministrazione con atazanavir può portare ad un aumento delle concentrazioni di salmeterolo e ad un aumento degli eventi avversi associati al salmeterolo.	La co-somministrazione di salmeterolo e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.
OPPIOIDI
Buprenorfina, QD, dose stabile di mantenimento (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)	Buprenorfina AUC ↑67%	La co-somministrazione con atazanavir e ritonavir richiede un controllo clinico degli effetti cognitivi e di sedazione. Si può considerare una riduzione del dosaggio della buprenorfina.
	Buprenorfina Cmax ↑37%
	Buprenorfina Cmin ↑69%
	Norbuprenorfina AUC ↑105%
	Norbuprenorfina Cmax ↑61%
	Norbuprenorfina Cmin ↑101%
	Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 e dell'UGT1A1. Le concentrazioni di atazanavir (quando somministrato con ritonavir) non sono state significativamente influenzate.
Metadone, dose stabile di mantenimento(atazanavir 400 mg QD)	Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone. Sulla base di questi dati, dal momento che un basso dosaggio di ritonavir (100 mg BID) ha mostrato di non avere un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone, non sono attese interazioni se il metadone è co-somministrato con atazanavir.	Se il metadone è co-somministrato con atazanavir, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
IPERTENSIONE DELL’ARTERIA POLMONARE
inibitori della PDE5
Sildenafil	La co-somministrazione con atazanavir può portare ad un aumento delle concentrazioni dell'inibitore della PDE5 e ad un aumento degli eventi avversi associati all'inibitore della PDE5 Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.	Non è stata stabilita la dose sicura ed efficace per sildenafil quando utilizzato in associazione con atazanavir per il trattamento dell'ipertensione dell'arteria polmonare. Sildenafil, quando utilizzato per il trattamento dell'ipertensione dell'arteria polmonare, è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
SEDATIVI
Benzodiazepine
Midazolam, Triazolam	Midazolam e triazolam sono abbondantemente metabolizzati dal CYP3A4. La cosomministrazione con atazanavir può causare un elevato aumento della concentrazione di queste benzodiazepine. Non sono stati condotti studi sulle interazioni per la co-somministrazione di atazanavir con le benzodiazepine. Per estrapolazione dai dati osservati con altri inibitori del CYP3A4, sono attesi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di midazolam significativamente maggiori a seguito di somministrazione orale di midazolam. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam di 3-4 volte.	La co-somministrazione di atazanavir con triazolam o midazolam per via orale è controindicata (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna fare attenzione alla co-somministrazione di atazanavir con midazolam per via parenterale. Se atazanavir viene cosomministrato con midazolam per via parenterale, questo deve essere fatto presso una unità di terapia intensiva o simile che assicuri un attento controllo clinico e appropriata assistenza medica in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si deve prendere in considerazione l'aggiustamento del dosaggio di midazolam, soprattutto se viene somministrata più di una dose di midazolam.

In caso di eliminazione di ritonavir dal regime raccomandato di atazanavir potenziato (vedere paragrafo 4.4) Si applicano le stesse raccomandazioni per le interazioni farmacologiche, eccetto: § la co-somministrazione con tenofovir, boceprevir, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, inibitori della pompa protonica e buprenorfina non è raccomandata; § la co-somministrazione con famotidina non è raccomandata ma, se necessario, atazanavir senza ritonavir deve essere somministrato 2 ore dopo famotidina o 12 ore prima. La dose singola di famotidina non deve superare 20 mg, e la dose giornaliera totale di famotidina non deve superare 40 mg. § È necessario considerare che: § la co-somministrazione di voriconazolo e atazanavir senza ritonavir può influenzare le concentrazioni di atazanavir; § la co-somministrazione di fluticasone e atazanavir senza ritonavir può aumentare le concentrazioni di fluticasone rispetto a fluticasone somministrato da solo; § se un contraccettivo orale è somministrato con atazanavir senza ritonavir, si raccomanda che il contraccettivo orale contenga non più di 30 mcg di etinilestradiolo; § non è richiesto aggiustamento del dosaggio di lamotrigina. Popolazione pediatrica Sono stati condotti studi di interazione solo con gli adulti.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Atazanavir EG 200 mg capsule rigide: Ogni capsula contiene 200 mg di atazanavir (come solfato). Eccipiente con effetto noto 92,00 mg di lattosio monoidrato per capsula. Atazanavir EG 300 mg capsule rigide: Ogni capsula contiene 300 mg di atazanavir (come solfato). Eccipiente con effetto noto 138,00 mg di lattosio monoidrato per capsula. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.