Riassunto del profilo di sicurezza La reazione avversa osservata più di frequente è costituita da perdite vaginali. Tali perdite dipendono dallo scioglimento del grasso solido usato come veicolo, che si aggiunge al previsto aumento delle secrezioni vaginali dovuto al trattamento. Non è necessario interrompere Intrarosa se si verificano perdite vaginali (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse La reazione avversa osservata con prasterone 6,5 mg ovuli durante gli studi clinici è riportata nella tabella sottostante.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	comune (da ≥ 1/100 a <1/10)	non comune (da ≥ 1/1000 a <1/100)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Perdite in sede di applicazione
Disturbi dell’apparato riproduttivo e della mammella	Pap test anomalo (soprattutto ASCUS o LGSIL)	Polipi cervicali/uterini Massa in sede mammaria (benigna)
Esami diagnostici	Fluttuazioni del peso

Rischio di cancro della mammella • Nelle donne che seguono una terapia estroprogestinica combinata da più di 5 anni è stato segnalato un aumento fino a due volte del rischio di diagnosi di cancro della mammella. • Qualsiasi aumento del rischio nelle donne sottoposte a terapia a base di soli estrogeni è sostanzialmente inferiore a quello osservato nelle donne che utilizzano estroprogestinici combinati. • Il livello di rischio dipende dalla durata d’uso (vedere paragrafo 4.4). • I risultati della più grande sperimentazione randomizzata controllata verso placebo (studio WHI) e del più grande studio epidemiologico (MWS) sono presentati di seguito. Studio MWS (Million Women Study). Rischio supplementare stimato di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Casi aggiuntivi ogni 1000 non utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni*¹	Rapporto dei rischi e IC al 95%#	Casi supplementari ogni 1000 utilizzatrici di TOS nel corso di 5 anni (IC al 95%)
TOS a base di soli estrogeni
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)

# Rapporto dei rischi generale. Il rapporto dei rischi non è costante, ma aumenta con la durata d’uso. NB: poiché l’incidenza di fondo del cancro della mammella è diversa nei vari paesi dell’UE, anche il numero di casi supplementari di tale tipo di cancro varierà proporzionalmente. Studi WHI (Women Health Initiative) statunitensi. Rischio supplementare di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Incidenza ogni 1000 donne nel braccio placebo nel corso di 5 anni	Rapporto dei rischi e IC al 95%	Casi aggiuntivi ogni 1 000 utilizzatrici di TOS nel corso di 5 anni (IC al 95%)
CEE solo estrogeni
50-79	21	0,8 (0,7 - 1,0)	-4 (-6 - 0)*²

* ¹ Tratto dai tassi di incidenza al basale nei paesi sviluppati. * ² Studio WHI in donne senza utero, che non ha dimostrato un aumento del rischio di cancro della mammella. Cancro delle ovaie L’uso a lungo termine di una TOS a base di soli estrogeni o estroprogestinica combinata è stato associato a un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro delle ovaie (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro delle ovaie nelle donne in trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2000 riceveranno una diagnosi di cancro delle ovaie nell’arco di 5 anni. Rischio di tromboembolia venosa La TOS è associata a un rischio relativo da 1,3 a 3 volte maggiore di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), come trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di terapia ormonale (vedere paragrafo 4.4). I risultati degli studi WHI vengono presentati di seguito Studi WHI. Rischio aggiuntivo di TEV nel corso di 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Incidenza Ogni 1000 donne nel braccio placebo nel corso di 5 anni	Rapporto dei rischi e IC al 95%	Casi aggiuntivi ogni 1000 utilizzatrici di TOS
Solo estrogeni per via orale*³
50-59	7	1,2 (0,6 - 2,4)	1 (-3 - 10)

Rischio di coronaropatia • Il rischio di coronaropatia aumenta leggermente nelle donne di età superiore a 60 anni che utilizzano una TOS estroprogestinica combinata (vedere paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico • L’uso di una terapia a base di soli estrogeni e di estrogeni + progestinici è associata ad un aumento fino a 1,5 volte del rischio relativo d’ictus ischemico. Il rischio d’ictus emorragico non aumenta durante l’uso della TOS. • Questo rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata di utilizzo; tuttavia, poiché il rischio di ictus al basale dipende in larga misura dall’età, il rischio generale di ictus nelle donne che seguono una TOS aumenta con l’età (vedere paragrafo 4.4). Studi WHI combinati. Rischio supplementare d’ictus ischemico*⁴ nel corso di 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Incidenza Ogni 1 000 donne nel braccio placebo nell’arco di 5 anni	Rapporto dei rischi e IC al 95%	Casi aggiuntivi ogni 1 000 utilizzatrici di TOS nel corso di 5 anni
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

Altre reazioni avverse sono state segnalate in associazione al trattamento estroprogestinico: - malattia della cistifellea; - alterazioni cutanee e subcutanee: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, purpura vascolare; - probabile demenza al di sopra dei 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4). ³ * Studio nelle donne senza utero ⁴ *Non è stata effettuata alcuna differenziazione tra ictus ischemico ed emorragico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.